2019提名国家技术发明奖提名项目-以生物大分子为载体的纳米制备技术及其应用

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提名国家技术发明奖项目公示内容
项目名称        以生物大分子为载体的纳米制备技术及其应用
提名单位        教育部


提名单位意见：
纳米技术是多学科交叉的重要研究领域，是关系到国家未来核心竞争力的前沿科学。因此，在国家重点研发计划中，纳米研究领域拥有较大的支持。近年来，中国学者在纳米基础理论研究上取得了不菲的成绩，论文的质量和数量都不断提升。然而，现阶段纳米技术的规模化制备仍然存在较大的障碍，这严重限制了国内医药、信息、新能源等重要领域的技术发展，也使我国在多个纳米先进技术领域受制于其他国家。
    南京大学的该项目团队，组织结构稳定，成员均来自于同一个实验室。长期聚焦纳米规模化制备领域，经过十几年坚持不懈的努力，在国际上首创了“解折叠/再折叠”的生物材料纳米成型理论，取得了一批原创性&开拓性的研究成果。团队的理论与技术具有世界领先水平，颠覆了当今欧美的双相制备理论，首创了水性单相制备体系，避免了欧美技术中的有毒溶剂污染问题；能够高速规模化制备尺度及性质均一的纳米产品；并且制备过程温和节能，充分保护了生物纳米材料的空间构象，有力地促进了纳米药物的研究的进步。
团队的技术已在上市制药企业成功实施，为南京大学争取了技术转让经费，并帮助企业获得了利润。该纳米技术获得了超过11项国家行政许可，且多个纳米药物获国家批准进入临床。推动了我国医药领域纳米规模化制备技术的发展，对其它纳米技术领域的产业化起到了示范作用。
     对照国家技术发明奖授奖条件，我部决定提名该项目为国家技术发明奖二等奖。
项目简介：
生物大分子是相对安全有效的靶向纳米材料，其所构成的抗肿瘤纳米制剂具有肿瘤靶向性强，毒副作用低，安全性高等特点。然而，由于我国生物大分子类纳米制剂理论及技术发展的相对滞后，导致相关技术被国外垄断，使我国抗肿瘤靶向纳米制剂完全依赖进口。同时，由于这类进口制剂价格昂贵，单次用药价格可达2-3万元，造成我国肿瘤患者及医疗保障体系的承受着巨大的经济负担。因此，突破生物大分子纳米制剂的关键技术瓶颈，对提高我国肿瘤的防治水平，促进我国制药行业的转型升级具有重要的意义。
生物大分子理化性质非常“脆弱”，有机溶剂、高温、强机械力等都会破坏其结构和功能，导致其作为纳米材料时需要较为苛刻的制备条件，难以实现规模化生产。为此，研究团队经多年深入研究，打破了国内外在生物大分子纳米研究领域的惯性思维，在国际上首创了“解折叠/组装/分子对撞”的纳米成型理论和技术，获得了一批原创性和开拓性的研究成果。该技术理论彻底打破了国外的技术垄断，与国外同类技术相比优势明显：（1）低温水性单相制备体系：充分保护了蛋白等生物大分子的天然构象，确保纳米制剂的体内靶向及安全性；（2）制备中避免了水不溶性有害有毒溶剂：产品更安全，环境更友好；（3）参数可与规模化生产无缝对接：制备方法管线式连续进行，参数可控可调、质量可靠。目前该技术已被国内多家上市制药企业采用，成功的应用于多种抗肿瘤纳米靶向制剂的开发。


团队围绕生物大分子类抗肿瘤靶向纳米制剂理论与技术，获得了授权发明专利10项，在国际著名学术期刊Nature Communications、ACS Nano等发表论文80余篇。研究成果被国际著名药学权威期刊推荐为“最具有创新性和最重要的科学发现”；国内外著名学者高度评价团队的研究成果：“起到了示范性作用，对抗肿瘤乏氧和提高肿瘤治疗效果具有重要推动意义”；并认为“这项技术能够在未来有重大的突破”。


客观评价：
Nature Communicatons副主编Simona Fiorani博士，评价我们的抗肿瘤携氧生物纳米药物：“我相信这项技术能够在未来有重大的突破”；美国NIH分子影像和纳米药物实验室主任Shawn教授在Chem. Soc. Rev.中大篇幅介绍了团队的抗肿瘤纳米药物。全球顶尖100名材料科学家、美国斯隆研究奖、NIH院长先驱奖获得者Younan Xia在Advanced Materials（IF=21）中肯定了我们的纳米技术）；美国艺术与科学院院士、美国发明家研究院院士、AACR Margaret非凡成就奖获得者Carlo M.Croce在PNAS（IF=9.5）上发文认为我们的纳米技术有效的降低了药物的毒性.
应用情况：
团队首创的生物大分子纳米制剂理论与技术，已经形成了自主知识产权的抗肿瘤靶向纳米药物的研究与开发平台。详细应用推广情况如下：（1）两项蛋白类纳米制备专利技术转让国内上市制药企业；（2）创建了两条符合国家GMP标准的纳米药物规模化生产线；（3）蛋白类纳米靶向抗肿瘤制剂获得国家新药批件3项，1项产品作为国家I类新药已经进入临床，1项产品作为国家II类新药即将进入临床；


主要知识产权和标准规范等目录：
知识产权类别        知识产权具体名称        国家
（地区）        授权或
申请号        授权日期        证书
编号        权利人        发明人
授权发明专利        Methods for Drug Delivery Comprising Unfolding and Refolding Proteins and Peptide Nanoparticles        美国        US9066870B2         2015-06-30        US009066870B2         南京大学，南京一方药物研发中心        胡一桥，吴锦慧，丁大伟，龚光明，汤晓雷，童春辉，朱艳，李少玲
授权发明专利        Methods for Drug Delivery Comprising Unfolding and Refolding Proteins and Peptide Nanoparticles        欧洲        EP2464224B1        2018-11-21        EP 2464224B1        南京大学，南京一方药物研发中心        胡一桥，吴锦慧，丁大伟，龚光明，汤晓雷，童春辉，朱艳，李少玲
授权发明专利        蛋白質及びペプチドナノ粒子のアンフォールディング利用した薬剤送達方法        日本        特许第5570599号        2014-07-04        特许第5570599号        南京大学，南京一方药物研发中心        胡一桥，吴锦慧，丁大伟，龚光明，汤晓雷，童春辉，朱艳
授权发明专利        一种制备用于体内递送药理活性物质的蛋白纳米粒的方法        中国        ZL201010247885.7        2014-07-04        证书号第1434602号        南京大学        胡一桥，吴锦慧，丁大伟，汤晓雷，袁阿虎
授权发明专利        一种制备用于体内递送药理活性物质的蛋白纳米粒的方法        中国        ZL201310101755.6        2015-10-28        证书号第1829592号        南京大学，南京一方药物研发中心        胡一桥，吴锦慧，丁大伟，汤晓雷，袁阿虎
授权发明专利        一种制备用于体内递送药理活性物质的蛋白纳米粒的方法        中国        ZL201310101785.7        2015-09-30        证书号第1805380号        南京大学，南京一方药物研发中心        胡一桥，吴锦慧，丁大伟，汤晓雷，袁阿虎
授权发明专利        一种生物大分子与生物还原剂的结合物及其制备方法        中国        ZL200680018075.6        2010-09-22        证书号第674736号        南京大学        胡一桥，吴锦慧，吴琳，罗玲英，支枫
授权发明专利        一种用于膀胱内递送药理活性物质的漂浮凝胶及其药物制剂        中国        ZL201410559082.3        2017-07-07        -        南京大学        胡一桥,吴锦慧,林廷升,汤晓雷
授权发明专利        一种血红蛋白纳米粒及其制备方法        中国        CN103861115B        2014-06-18        证书号第2461053号        常州市第一人民医院，南京大学，常州诺方医药生物技术有限公司        杨伊林，胡一桥，支枫，王开开，贾雪峰，周在刚
标准        注射用白蛋白紫杉醇        中国        ZYB2015035        2015-11-06        ZYB2015035               




主要完成人情况：
姓名：胡一桥
排名：1
技术职称：教授
工作单位：南京大学
完成单位：南京大学
本人对本项目的主要学术贡献：（1）项目负责人，负责项目总体设计，主持技术开发和应用工作；（2）提出了“解折叠/组装/对撞”理论，创造性的提出了以蛋白质作为载体的纳米构建技术，并发明了纳米载气技术，有效的逆转肿瘤内的乏氧，同时建立了纳米规模化制备的技术，显著的提高了蛋白质类纳米药物的制备效率、稳定性，降低了生产成本，有效的保护环境；（3）对技术发明点1、2、3均有重要贡献；


姓名：吴锦慧
排名：2
技术职称：副教授
工作单位：南京大学
完成单位：南京大学
本人对本项目的主要学术贡献：（1）主要负责具体的技术开发和应用工作；（2） 提出了蛋白质折叠自主装纳米粒制备理论，建立了管线式的规模化生产线；确立了纳米药物的质量参数，完善了纳米药物的质量标准；（3）对技术发明点1、2、3均有重要贡献；


姓名：袁阿虎
排名：3
技术职称：助理研究员
工作单位：南京大学
完成单位：南京大学
本人对本项目的主要学术贡献：（1）负责具体的技术开发和应用工作；（2）发明了以转铁蛋白为载体的纳米载药技术，发明了管线化的纳米制备体系，发明了在线监控系统；（3）对技术发明点1、2、3均有重要贡献；


姓名：孙敏捷
排名：4
技术职称：教授
工作单位：中国药科大学
完成单位：南京大学
本人对本项目的主要学术贡献：（1）负责具体的技术开发和应用工作；（2）发明了“分子对撞”的纳米制备技术，发明了纳米载气技术；（3）对技术发明点3有重要贡献；


姓名：支枫
排名：5
技术职称：副研究员
工作单位：常州市第一人民医院
完成单位：南京大学
本人对本项目的主要学术贡献：（1）负责具体的技术开发和应用工作；（2）是核心专利10的第三完成人；（3）对技术发明点1有重要贡献；
姓名：龚光明
排名：6
技术职称：工程师
工作单位：东部地区总医院
完成单位：南京大学
本人对本项目的主要学术贡献：（1）提出了蛋白质解折叠和自组装理论；（2）是核心发明专利1和2的第四完成人；（3）对技术发明点1有重要贡献；（4）3类新药和5类新药批件的主要完成人，主要负责纳米药物的临床前评价；（5）相关研究工作量占本人工作量的50%。
完成人合作关系说明：
序号        合作方式        合作者
（本项目排名）        合作时间        合作成果
1        共同知识产权        胡一桥（Yiqiao Hu）、吴锦慧（Jinhui Wu）、丁大伟（Dawei Ding）、龚光明（Guangming Gong）、汤晓雷（Xiaolei Tang）        2015.6.30        Methods for Drug Delivery Comprising Unfolding and Refolding Proteins and Peptide Nanoparticles（US9066870B2）
2        共同知识产权        胡一桥、吴锦慧、丁大伟、汤晓雷、袁阿虎        2010.8.9        一种制备用于体内递送药理活性物质的蛋白纳米粒的方法（ZL201310101755.6）
3        共同知识产权        杨伊林，胡一桥，支枫，王开开，贾雪峰，周在刚        2014-06-18        一种血红蛋白纳米粒及其制备方法
4        论文论著        周占威、李慧鹏、王开开、郭倩、李晨自、姜虎林、胡一桥、孙敏捷、        2017-04-10        Bioreducible Cross-Linked Hyaluronic Acid/Calcium Phosphate Hybrid Nanoparticles for Specific Delivery of siRNA in Melanoma Tumor Therapy.