Nature Catalysis：氘代分子制备领域取得重要突破

longmai

王卫教授团队和苏州大学张士磊课题组合作，在各种含有醛基的化合物直接转化为氘代醛分子的研究中取得了突破性进展，相关研究成果发表在Nature旗下子刊Nature Catalysis上，题目为“Practical Synthesis of C-1 Deuterated Aldehydes Enabled by NHC Catalysis”。
       氘是氢的稳定、非放射性同位素，氘代分子在生命科学、合成化学和材料科学中都有着广泛的用途。近年来，氘代药物的研发日益受到人们的重视，氘代后的药物分子代谢稳定性比原药增强，可以延长药物在体内的半衰期从而减少药物的使用量，同时还能减少毒性代谢物的产生，或者增加活性代谢物的含量等。国内外至今已经有多个氘代药物进入临床研究，特别是2017年FDA批准氘代丁苯那嗪上市，更是证明了氘代修饰对于药物研发的重要意义。

       醛基是一种常见的活泼官能团，能很容易地转化成其它各种有用的化学结构。相应的，含有氘代醛的分子也是合成各种氘代结构中最常用且重要的合成砌块之一。但是，因为醛基氢是一种非活泼氢，在普通条件下不能和外部的氘源进行简单的氢-氘交换，因而限制了氘代醛的制备和应用发展。氘代醛早期的合成方法主要是使用氘代还原剂LiAlD4对酯基进行还原，然后再氧化得到的，这类方法对反应条件要求苛刻，试剂昂贵且官能团兼容性差。近几年，陆续有几个课题组报道了氘代醛制备的新方法，但是，这些方法要么底物适用性不广，要么氘代率不高，或者需要使用昂贵又不易制备的催化剂和试剂，很难成为经济实用又普适的方法用以制备氘代醛。
       药学院王卫/陈晓蓓课题组和苏州大学药学院张士磊课题组几年来致力于通过平衡交换的方法把便宜、易得的普通分子直接转变成具有重要合成价值的氘代分子（Org. Lett.2019, 21, 448-452），经过大量的实验，终于在百余种NHC（氮杂环卡宾）化合物中筛选出几种优秀的催化剂，既能实现各种醛基的高氘代率（>95%），又不会使收率显著降低。最终确定的反应条件非常温和，对各种醛基（包括芳醛、烯醛和脂肪醛）的氘代都有效，但是又不会影响其它官能团，所以底物兼容性极其高，甚至复杂的天然产物分子比如3-甲酰利福霉素、麦迪霉素和糖类（半缩醛）都可以被选择性氘代，这是其它任何方法都没办法做到的。该氘代反应可以在空气中进行，使用的NHC催化剂只需要从价格低廉的工业原料经2-3步反应大量制备，而氘源是氘代物中最普通的氘水。如果一次氘代不能满足需求，还可以进行二次氘代，直至氘代率>99%。反应在放大至30 mmol级别时无任何氘代率和收率的降低。这些优点使得本方法成为目前制备氘代醛最好的实用性的选择。
       该研究在陈晓蓓、王卫和张士磊的共同指导下，主要由博士研究生耿慧慧完成。研究工作得到了国家自然科学基金和“111计划”等项目资金的支持。
       相关链接：https://www.nature.com/articles/s41929-019-0370-z

       氘代药物，正常情况下，一个氢原子只有一个质子和一个电子，而氘还有一个中子，这样分子量加倍，被称为重氢。这样形成了更强的分子键，药物更稳定。每个成人体内平均有两克左右氘。人体试验已经发现氘替代可以改变药物的特性，例如半衰期（减少服药次数、可以降低剂量）、吸收、分布和毒性，同时保持原有的活性和选择性，这种策略不改变药物的生物学性质，例如形状、大小和靶标结合力。但是这个对于老药有比较不错的改善，新的化合物可能存在氘代专利保护也比较难突破。新墨西哥大学的药物化学家Graham Timmins一直研究该领域，他认为市场上5%-10%的药物可以被氘代。