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[专家学者] 卿光焱、李国辉:借助磷脂表面分子手性调控淀粉样蛋白纤维化过程

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发表于 2020-7-2 15:06:16 | 显示全部楼层 |阅读模式
生物分离与界面分子机制研究组(18T7组)卿光焱研究员团队和分子模拟与设计研究组(1106组)李国辉研究员团队合作,设计和制备了一对手性氨基酸修饰的磷脂分子,并以此构筑手性磷脂表面,实现了对β-淀粉样蛋白(Aβ)纤维化过程的精确调控。
  阿尔茨海默病(AD)是痴呆症最常见的形式,也是全球公共卫生挑战之一,目前AD发病机理尚不清楚。研究表明,细胞膜在AD的发生和发展过程(尤其是Aβ的聚集和沉积)中起着至关重要的作用。因此,研究细胞膜对Aβ聚集的影响是十分必要的。以往的研究已经报道了磷脂膜的组成、亲疏水性、电荷、曲率、脂筏等对淀粉样蛋白形成的影响。然而,科研人员忽略了天然磷脂是一种对L-对映体有很强倾向的手性分子。更重要的是,生命是一个典型的多尺度手性系统,多数生物学和生理学过程与分子手性密切相关,这强烈地激发科研人员探索磷脂膜的分子手性对Aβ聚集的影响,并为研究AD发病机理提供新思路。

磷脂表面分子

磷脂表面分子
  卿光焱团队首次设计并制备了一对手性氨基酸修饰的磷脂分子,该对分子具有良好的镜面对称性。手性磷脂分子通过加工自组装成固定尺寸的手性脂质体,以模拟真实的细胞膜表面,并与Aβ共同孵育。研究发现,自组装的L-脂质体轻微地抑制Aβ(1-40)的成核过程,但不影响低聚物伸长过程。相比之下,D-脂质体强烈地抑制Aβ(1-40)成核和伸长过程。这两种手性脂质体不仅具有良好的生物相容性,而且在挽救淀粉样纤维化诱导的细胞毒性方面具有明显的手性差异性,其中D-脂质体使得神经细胞存活率更高。与此同时,李国辉研究员团队通过详细的分子动力学模拟,清晰地揭示了Aβ(1-40)与手性磷脂膜的结合位点、结合方式以及驱动力。该研究将以往基于人造手性表面的研究,扩展到真实的手性磷脂表面,为从手性生物界面的角度来理解淀粉样变性的关键过程提供了更深入、更真实的视角。同时,鉴于脂质体优异的生物相容性,脂质体与非天然D-氨基酸的结合作为淀粉样蛋白抑制剂,在AD早期预防和治疗中具有很好的应用前景,为脂质体类抑制剂的发展提供了一个方向。
  相关成果发表在《化学科学》(Chemical Science)上。以上研究工作得到国家自然科学基金项目、大连化物所创新特区组启动基金项目、兴辽英才计划项目等支持。(文/图 王雪)


       文章来源:大连化物所
       卿光焱,中国科学院大连化学物理研究所研究员。主要从事生物分离材料、聚合物界面方面的研究,开发了一系列生物分子响应性聚合物、手性功能表面和面向翻译后修饰蛋白质组学的智能富集材料等。以第一或通讯作者在Nat. Commun.(1篇),Adv. Mater.(2篇),J. Am. Chem. Soc.(3篇),Angew. Chem. Int. Ed.(2篇),NPG Asia Materials(3篇),TRAC Trends in Anal. Chem.(2篇)等国际知名权威期刊上发表SCI论文50篇,其中影响因子10以上的论文10篇,他引1200余次;申报国家发明专利11项,授权9项。
       李国辉,男,博士,研究员,1972年生,辽宁沈阳人。1994年毕业于辽宁师范大学物理系,2000年获中科院大连化物所博士学位,毕业于分子反应动力学国家重点实验室。2000年毕业后去美国留学,在美国新墨西哥大学从事分子光谱的精确量子力学计算研究工作,从2001年到2006年先后在威斯康辛大学-麦迪逊分校、哈佛大学医学院从事理论与计算生物学方面的方法学发展和应用方面的研究工作。从2006年3月份开始到2009年3月份应聘回国工作,一直在世界著名生物制药公司Biogen Idec Inc.从事计算生物学方法的发展和小分子药物以及蛋白质药物的研发工作。回国后担任大连化物所研究员、科学院百人计划入选者,现为大连化物所分子反应动力学国家重点实验室分子模拟与设计题目组组长。

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