巢晖教授团队发现首例诱导非小细胞肺癌免疫原性死亡的铱(III)配合物

shibai

肺癌是世界癌症死亡的主要原因，每年估计有160万人死亡。据估计，2015年中国肺癌发生病数为78.2万人，占新发癌症的20.65%，是我国第一大癌症，其中非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）约占肺癌的85%。大多数晚期NSCLC患者仍采用常规化疗方案治疗，如铂类药物，但常常伴有耐药性。诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）被认为是一种很有前途的癌症免疫治疗策略。化疗药物诱导的ICD可作为一种新的治疗非小细胞肺癌方法，突破耐药屏障，刺激肿瘤特异性T细胞免疫应答，增强免疫治疗的抗肿瘤作用。
       目前只有少数的化疗药物可以诱发ICD，而且多数为非金属化合物，金属ICD诱导剂研究目前集中于铂(IV)配合物，钌(II)配合物和铜(II)配合物等，主要诱导结肠癌、乳腺癌免疫原性细胞死亡。铱(III)配合物诱发肿瘤细胞产生ICD目前尚未见文献报道。

铱(III)配合物

图1. 铱(III)配合物诱发非小细胞肺癌ICD的作用机理示意图

       近日，中山大学化学学院巢晖教授研究团队报道了一例基于铱(III)配合物的非小细胞肺癌ICD诱导剂（Ir1）。 Ir1诱导肿瘤细胞产生ICD，释放损伤相关模式分子（DAMPs），最终激活T细胞相关的免疫应答。据悉，这是首例用于非小细胞肺癌的内质网靶向铱(III)配合物ICD诱导剂。
Ir1通过内吞途径有效靶向NSCLC细胞内质网，触发ROS的产生和内质网应激，以及线粒体膜电位（MMP）的丢失，导致严重的细胞内损伤。Ir1具有较高的细胞毒性，并在A549肺癌细胞和顺铂（CDDP）耐药株A549R细胞中诱导ICD的多个特征性标识，如钙网蛋白（CRT）的表面暴露、高迁移率蛋白（HMGB1）和ATP的胞外释放等。同时通过疫苗实验也证实，肿瘤细胞经Ir1处理后可以触发实验动物产生适应性免疫反应，激发了强烈的抗肿瘤免疫。因此，Ir1是一种具有ICD和化疗双重作用的抗肿瘤药物。
       该研究成果发表在化学顶级期刊Angewandte Chemie International Edition ，并被评为VIP论文。文章的第一作者是中山大学博士研究生王丽丽，通讯作者为巢晖教授（Lili Wang, Ruilin Guan, Lina Xie, Xinxing Liao, Kai Xiong, Thomas W. Rees, Yu Chen, Liangnian Ji, and Hui Chao*,  Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202013987）。全文链接： https://doi.org/10.1002/anie.202013987
         以上研究工作得到了国家自然科学基金（21525105， 21778079，21907112），教育部（No.IRT-17R111）和中央高校基础研究经费（20lgjc01）等项目的资助。
        
        文章来源：中山大学
       巢晖，中山大学教授、博士生导师。国家杰出青年科学基金获得者(2015)，入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”(2006 )和广东特支计划“百千万工程领军人才”(2016 ) 。1992年毕业于湘潭师范学院(现湖南科技大学) ，1997年于南开大学获硕士学位，2000年于中山大学获博士学位。2000年至2003年多次赴香港科技大学化学系合作科研。2004年至2005年在美国Texas A&M大学化学系进行博士后研究。主要从事基于金属配合物的生物荧光探针和抗肿瘤药物研究。作为主持人承担国家自然科学基金、973计划课题、教育部、广东省科技项目等20多项。在Chem. Soc. Rev., Coord. Chem. Rev., Proc. Natl, Acad. Sci. USA, Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Small, Biomaterials, Chem. Commun., Chem. Eur. J., J. Med. Chem.等国际期刊发表SCI论文180多篇，论文总他引4600多次；申请中国发明专利16件，授权12件；参编专著教材5部。2005年获中国化学会“青年化学奖”， 2011年获广东省科学技术奖一等奖（第二完成人），2012年被评为南粤优秀教师（广东省），2012年获国家自然科学奖二等奖（第三完成人），2014年获宝钢优秀教师奖。目前担任中国化学会化学生物学专业委员会委员、药物化学与分子诊断教育部重点实验室（河北大学）学术委员会委员、《Scientific Reports》编委、《Journal of Inorganic Biochemistry》编委、《大学化学》编委。