刘国生课题组Nature Catalysis：钯催化非活性端烯的不对称双氧化研究中取得新进展

smiles

中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室的刘国生课题组发展了非活性端烯烃的不对称双氧化反应，其中调控手性吡啶-噁唑啉配体（Pyox）的位阻来提高金属钯对烯烃的活化能力是关键；该反应对于各种单取代的烯烃均表现出非常优秀的对映体选择性，为手性1,2-二醇的高效合成提供了新方法。该工作于2021年2月15日在Nature Catalysis期刊在线发表（DOI：10.1038/s41929-021-00574-5）。刘国生课题组的博士后田兵是论文的第一作者，上海有机化学研究所为第一单位。
　　手性1,2-二醇不仅广泛存在于生物活性分子例如药物和农药中，而且是合成化学中重要的合成砌块。在众多合成此类化合物的方法中，Sharpless不对称双羟化以及手性环氧化合物的开环是应用最为广泛的策略。目前，活性烯烃以及多取代非活性烯烃的不对称双氧化能够通过上述反应得到优秀的对映选择性，而对于普通烯烃特别是单取代的非活性端烯却难以得到高对映选择性。原因在于小位阻的非活性烯烃（例如丙烯，1-丁烯）不具有导向基团，并且其较小的位阻使得这类分子的潜手性面难以被手性催化剂识别。但简单烯烃（如C3-C10）是非常重要的基础化工产品，其高附加值转化具有非常重要的意义。
　　上海有机化学研究所的刘国生课题组长期以来从事烯烃的双官能团化研究（Acc. Chem. Res. 2016, 49, 2413）。近些年重点探索了非活性烯烃的不对称双官能团化，发现在Pyox配体中的吡啶C-6位引入大位阻基团可以调高钯催化剂的亲电性，由此发展了基于Pd(IV)化学的烯烃分子内不对称胺化等新反应（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7415；Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 2392；2020, 59, 2735；2020, 59, 17239）。在此基础上，他们首次将该钯催化体系用于探索末端烯烃的不对称双氧化反应的研究，利用PhI(OAc)2作为氧化剂实现Pd(II/IV)的催化循环；但该反应存在的如下难题：中性钯催化剂（如Pd(OAc)2）由于其低催化活性无法实现烯烃的氧钯化，而高活性的阳离子钯催化剂由于其强路易斯酸性能活化PhI(OAc)2，引发三价碘参与的背景反应；受上述矛盾问题困扰，钯催化烯烃的不对称双氧化反应研究一直没有进展。该课题组通过对手性Pyox配体进行修饰，完美地解决了这个问题：在Pyox配体中的吡啶C-6位引入一个位阻适中的基团来提高Pd(OAc)2的催化活性，实现烯烃的分子间氧钯化过程，从而避免阳离子钯的使用，消除了三价碘的背景反应；Pyox中手性噁唑啉可以实现反应的对映选择性控制。

钯催化

　　图1 钯催化不对称双氧化反应

　　上述反应体系具有非常宽广的底物普适性和官能团兼容性，对于各种简单的烯烃和取代的烯烃都可以得到非常高的对映体选择性。值得注意的是，最简单的丙烯和1-丁烯能够分别以94%和95%的ee值得到双氧化产物，与经典的Sharpless双羟化（分别为49%和72% ee）形成互补。此外，对于分子内多烯烃底物，该体系显示出对单取代非活性端烯的专一性双氧化，为多烯烃化合物的高区域选择性双氧化提供了一个有效的方法。

钯催化

　　图2 多烯烃的高区域选择性不对称双氧化

　　机理研究表明，反应是以反式氧钯化启动，得到的R-Pd(II)被PhI(OAc)2氧化成高价的R-Pd(IV)，最后经过SN2型还原消除得到双氧化产物，由于配体的位阻作用，最后的还原消除是反应的决速步。
　　该工作得到了科技部973项目、国家自然科学基金、中科院先导B项目、上海市科委重大项目以及上海市领军人才项目的资助。


       文章来源：上海有机所
       刘国生，中科院上海有机化学研究所研究员。2002年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从陆熙炎院士；曾先后在理海大学和威斯康辛大学麦迪逊分校化学系进行博士后研究和担任研究助理，2007年入选中科院“百人计划”，并进入上海有机所金属有机国家重点实验室工作。刘国生研究员围绕过渡金属催化C-H键的活化和C-F键的形成这两个研究热点和难点，对烯烃的直接选择性官能化开展了系统的研究工作，研究兴趣包括过渡金属催化烯烃、炔烃及芳烃的氟化，金属有机催化形成C-F键的机理研究，过渡金属催化下使用O2和H2O2为氧化剂对烯烃和芳烃进行氧化官能化，氟化杂环芳烃的合成研究。刘国生研究员荣获2011年首届中国化学会均相催化青年奖，2012年“Thieme Chemistry Journal Award”，2012年“Asian Core Program Lectureship Award” Sponsored by Singapore，2012年“Asian Core Program Lectureship Award” Sponsored by Japan，并于2012年荣获国家自然科学基金委“杰出青年基金”项目资助。到目前为此, 刘国生研究员先后在Science, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.,Chem. Sci.等国际顶级期刊上发表了近100篇高水平学术论文。