PEG/PLGA热致凝胶体系由于其具有温度升高时产生的溶液-凝胶（sol-gel）相转变，已在生物医药领域被广泛研究。但随着温度的继续升高，逾渗胶束网络形成的凝胶体系会发生胶束的进一步聚集，导致出现第二个相转变：凝胶-溶液（gel-sol(suspension)）相转变，体系会由原来的凝胶变为可流动的混悬液。而相比于第一个相转变的应用广泛，针对第二个相转变的应用却几乎没有。
复旦大学丁建东课题组首次展示了，在一种制剂中同时应用两个相转变，设计“外层凝胶，内部溶液”的智能凝胶透皮制剂。由于这种制剂的第一个相转变温度（成胶温度，Tgel）低于环境温度(Tair)，第二个相转变温度（沉淀温度, Tsol(suspension)）低于皮肤温度(Tskin)，这样可以利用凝胶内外侧的温度差异，使凝胶外侧与空气接触的面为凝胶态，内侧与皮肤的接触面为溶液态。不仅可以实现药物的原位固定，还可以提高药物的纵向扩散速度。
复旦大学研究组与复旦张江生物科技公司联合开展了针对一临床药物的制剂研究。5-氨基酮戊酸（ALA）是一种用于光动力疗法的光敏剂。复旦张江研发上市的药物艾拉是5-氨基酮戊酸的盐酸盐，目前用于痤疮、尖锐湿疣等皮肤疾病的光动力治疗。市面上最常见的艾拉溶液剂存在药液流动性过强易造成药物损失的问题；如采用膏剂，虽解决了药液流动性的问题，但由于艾拉在敷药3小时后即需光照，膏剂对药物向皮肤的释放也起到了一定的阻碍作用。因此，为艾拉设计一款兼顾速释和原位滞留性的制剂有重要意义。
所研发的新型制剂的原理如图1所示意：
智能化凝胶透皮制剂
图1 艾拉/PLGA-PEG-PLGA“外部凝胶、内部溶液”的透皮制剂的制备过程及其在皮肤上的应用 这款制剂成功的关键在于调整体系的凝胶窗口至：Tgel < Tair < Tsol(suspension) < Tskin,而通过调节合成分子量的方法调节凝胶窗口复杂且成本昂贵。丁建东团队提出的“block blends”共混两种分子量的嵌段共聚物的方法可以轻松实现预设的凝胶窗口。在应用温度下，聚合物-1（copolymer-1）整体较为亲水，溶于水形成溶液；而聚合物-2（copolymer-2）整体较为疏水，不溶于水形成混悬液，两种单独的聚合物溶液都没有凝胶窗口。“block blends”是将copolymer-1和copolymer-2以一定比例共混调节相转变点，如图2所示意。
智能化凝胶透皮制剂
图2 通过共混两种分子量的PLGA-PEG-PLGA调节体系凝胶窗口 丁建东团队还考察了新材料和新药物剂型的安全性和有效性，部分验证有效性的动物实验结果如图3所示：
智能化凝胶透皮制剂
图3 体内实验证实ALA透皮制剂的有效性 以上相关成果在国际知名期刊Advanced Functional Materials发表。详见：Dinglingge Cao#, Xi Chen#, Feng Cao, Wen Guo, Jingyu Tang, Caiyun Cai, Shuquan Cui, Xiaowei Yang, Lin Yu1, Yong Su, Jiandong Ding*, An Intelligent Transdermal Formulation of ALA Loaded Copolymer Thermogel with Spontaneous Asymmetry by Using Temperature Induced Sol-Gel Transition and Gel-Sol(Suspension) Transition on Different Sides, Advanced Functional Materials, 31, 2100349 (2021)。论文的共同第一作者是复旦大学2019级博士研究生曹丁凌格和2019届毕业硕士研究生陈曦，通讯作者为聚合物分子工程国家重点实验室主任、复旦大学高分子科学系丁建东教授。
论文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202100349
文章来源：复旦大学
丁建东现为复旦大学高分子科学系教授，生物医用高分子材料课题组长，复旦大学药学院兼职教授，以及聚合物分子工程教育部重点实验室主任。主要研究领域是生物医用高分子材料的应用基础研究和开发和大分子和细胞的基础研究。1998年获得国家杰出青年科学基金，1999年获得教育部科学技术进步一等奖，2000年获得教育部首届“青年教师奖”，2001年荣获第七届“上海市科技精英提名奖”，2002年获得中国高校自然科学一等奖。2000年起先后担任国家高技术研究发展计划“新型蛋白质药物控制释放载体”负责人，国家重点基础研究发展规划项目 “组织工程学重要基础科学问题研究”有关生物材料的子课题负责人，以及科技部纳米重大科学研究计划“面向组织修复与替代的纳米生物材料的研究”首席科学家。已在Chemical Society Reviews、Angewandte Chemie-International Edition、Nano Letters、Biomaterials、Macromolecules、Biomacromolecules、等学术刊物上发表论文116篇，其中89篇在国际核心刊物上发表。
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发表于 2021-6-11 09:22:09
