刘聪团队揭示帕金森病致病蛋白α-syn病理纤维在细胞间传播的分子机制

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近日，中国科学院上海有机化学研究所刘聪课题组、清华大学李艳梅课题组、美国约翰霍普金斯大学毛晓波课题组及Ted Dawson课题组合作在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America上在线发表题为Mechanistic basis for receptor-mediated pathological α-synuclein fibril cell-to-cell transmission in Parkinson’s disease的研究成果。该工作联合运用了多种生物物理和细胞生物学的技术手段，并结合小鼠模型进行研究，发现了帕金森病（Parkinson’s disease，PD）中的重要病理蛋白α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）病理纤维在细胞间传播的分子机制：α-syn运用其C端结合神经元表面不同的受体来介导α-syn病理纤维的内吞和传播，并揭示了PD典型病理特征之一的磷酸化修饰（pS129）在α-syn病理纤维传播细胞间传播诱发病理毒性中的重要作用。这一研究工作极大地加深了人们对α-syn病理纤维传播的理解与认知，并为PD药物的设计研发提供了新的思路。
　　PD是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，严重威胁人类的健康与生命。PD病人大脑中，α-syn聚集形成的淀粉样病理纤维是PD的主要病理特征。α-Syn病理纤维可以高效诱导非聚集态的内源α-syn形成具有传播性的病理纤维，并在大脑的神经元之间传播，还能够从肠道传播入脑。α-Syn病理纤维的传播和扩散与PD病情发展密切相关。然而，为什么只有α-syn纤维才具有传播性？α-Syn纤维如何在细胞间传播？这些尚未解决的问题对于理解PD的发病机制以及辅助药物研发至关重要。

帕金森病致病蛋白

图1：受体介导的α-syn病理纤维传播示意图

　　本工作首先通过多种生物物理技术手段的联合应用，在分子层面阐释了不同细胞表面受体，包括LAG3（lymphocyte activation gene3）和APLP1（amyloid precursor-like protein 1）特异性识别α-syn病理纤维的分子机制。首次发现α-syn的C末端是其结合不同膜表面受体蛋白的正电口袋的关键区域，并且α-syn在单体状态下其C末端与其它区域（N末端及中间的纤维形成核心区）存在长程弱相互作用，这使得α-syn的C末端在单体状态下以动态自锁的形式存在，不利于其与受体结合。而在纤维状态下，α-syn的C末端被释放并高度富集在纤维表面，从而显著增强α-syn纤维与受体的结合能力。进一步的细胞和小鼠研究表明，α-syn的C末端是膜受体介导的α-syn病理纤维细胞间传播的关键区域，介导α-syn病理纤维进入到细胞中，诱导细胞内源非聚集态的α-syn病理性聚集，并引发相应的细胞毒性和死亡等。最重要的是α-syn的C末端S129位磷酸化修饰不但能够极大地提升α-syn纤维与受体蛋白之间的结合力，还能够加速α-syn纤维在神经元中的内吞、聚集和传播，增强α-syn纤维的神经毒性，并加重小鼠模型中的PD相关症状。
　　综上，本工作阐明了受体蛋白介导的α-syn病理纤维传播的分子机制（图1），加深了对α-syn病理纤维传播、尤其是S129位磷酸化在其中作用的理解。同时，提出α-syn与受体蛋白之间的作用界面可以作为潜在的抗PD药物筛选的靶点，为PD药物的设计和研发提供了新的思路。
      文章来源：上海有机所
      刘聪，上海有机所研究员。于2008年博士毕业于北京大学，之后在美国ucla&hhmi从事博士后工作（2008年-2013年）。在science、nsmb、nature chemistry、elife、pnas、jacs等发表15篇科学论文。
      李艳梅，清华大学化学系教授，国家杰出青年科学基金获得者、国家重大科学计划（973项目）首席科学家。国家高层次人才特殊支持计划（“万人计划”）教学名师、国家级教学名师奖获得者。1987年在清华大学获学士学位，1989、1992年分别在同校获硕士与博士学位。1993-1998年清华大学副教授。1996-1997年在德国卡尔斯鲁厄大学有机化学所从事博士后工作。1998-现在清华大学教授，博士生导师。主要从事化学生物学、多肽化学和有机磷化学等方面的研究，目前的研究兴趣集中于退行性疾病发病机制及抑制剂设计、免疫治疗相关化学生物学研究（疫苗、抗体、免疫刺激剂等）、翻译后修饰蛋白的合成。近年来，作为通讯联系人在J. Am. Chem. Soc., Angew Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Cell Chem. Bio.等国内外著名学术刊物上发表研究论文一百余篇。任J Org Chem、《中国化学快报》、《化学教育》等刊物副主编、Org Lett等刊物编委。