李万万研究员科研团队在深部肿瘤高效治疗纳米生物材料领域取得新进展

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最近，复合材料研究所的李万万研究员科研团队在纳米生物技术研究领域取得了重要进展。研究成果以“Antiangiogenesis Combined with Inhibition of the Hypoxia Pathway Facilitates Low-Dose, X-ray-Induced Photodynamic Therapy”为题，在国际著名学术期刊《ACS Nano》发表。该研究报道了一种高效的双-核卫星纳米平台，可以实现对纳米闪烁体、光敏剂和血管新生抑制剂的分离可控装载，最终促成了X射线激发光动力治疗和抗血管新生治疗的协同疗法。由于该独特结构在提升能量传递效率、提高药物装载量和实现药物可控释放方面的优势，只需极低的辐照剂量便可实现深部肿瘤的高效清除。
       由于X射线极高的组织穿透深度，X射线激发的光动力疗法（XPDT）在深部肿瘤的微创治疗方面具有独特的优势。然而，这一新兴技术的发展当前正面临着一些限制，如充当换能器的闪烁体在纳米尺度的性能下降；闪烁体和光敏剂之间不合理的结构设计导致的低能量传递效率；以及肿瘤乏氧引起的血管新生、转移、代谢变化等。

研究工作的设计思路

       为此，李万万研究团队从这三个方面进行了改进。首先，通过共掺杂策略合成出了具有高闪烁发光效率的纳米闪烁体(14 nm)。在X射线照射下，该纳米闪烁体发出肉眼可见的强绿色荧光。同时，该闪烁体在生理环境下具有极高的光和化学稳定性。其次，引入了树状大分子作为基本框架，修饰在纳米闪烁体表面，构建了具有核-卫星结构的纳米平台。树状大分子具有双载特性，即内部的空腔和表面的官能团都可以作为装载平台，大大提高了药物装载的种类和容量。同时，树状大分子尺寸约3.6 nm，显著提升了从闪烁体到所装载的光敏剂之间的能量传递效率。最后，由于XPDT会进一步加剧肿瘤部位的乏氧状况，为了阻断肿瘤乏氧介导的血管新生通路，采用了一个FDA批准的受体酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib，来实现XPDT和抗血管新生协同治疗。

纳米闪烁体的表征及双-核卫星纳米平台的构建

        体外研究表明该纳米平台在较低的给药剂量和较低的辐照剂量下即具有显著的抗血管新生效应和PDT效果。其PDT效果来源于X射线照射时产生的单线态氧；WB实验表明其抗血管新生效应和VEGFA, HIF-1a, P-STAT3等酶的下调相关。体内实验结果表明，在1 Gy的辐照剂量下，协同治疗可以导致肿瘤组织细胞大面积凋亡，同时肿瘤血管密度显著减小。表明X射线光动力治疗和抗血管新生治疗确实具有很好的互补作用，可以从不同方面对肿瘤进行攻击并防止其逃逸，这种组合作战的策略实现了对深部肿瘤高效的清除效率。

体内治疗效果评估

        最后，毒理学评估表明，该纳米平台没有明显的短期或长期毒性。这是因为闪烁体中的Ca和F元素在人体是广泛存在的；光敏剂Rose Bengal是一个已在临床使用的眼科诊断试剂；血管新生抑制剂Sunitinib是FDA批准的药物。也就是说，该纳米平台具有极高的生物安全性，在深部肿瘤的治疗中具有广阔的应用前景。
       博士研究生姜朝为论文第一作者，李万万研究员和崔大祥教授为论文的共同通讯作者。这项工作得到了电子信息与电气工程学院崔大祥教授和新加坡国立大学（National University of Singapore ) 陈小元教授的帮助。同时，研究工作得到了国家重点研发计划纳米专项、国家自然科学基金面上项目和上海市科委基金项目等的资助。
        论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c01063?ref=pdf


       文章来源：上海交通大学
          李万万,上海交通大学研究员，博士生导师。 长期从事无机/有机功能微纳米材料的制备及其应用研究，在功能微纳米材料应用于生物检测及发光二极管领域形成了自己的特色并取得了重要的突破。近年来在Chemical Society Reviews、Advanced Materials、Biomaterials、Small、Nanoscale、Nanomedicine等高水平学术期刊发表学术论文60余篇，其中SCI论文40余篇，申报国家发明专利23项，其中14项已公开，9项已获授权，作为负责人和主要参加人员参与了20余项各级科研项目。目前为中国微纳米技术学会、中国生物医学工程学会和中美华人纳米医学及纳米生物技术学会会员，并应邀担任了Advanced Materials、Journal of the American Chemical Society、Advanced Optical Materials、Chemistry of Materials、Theranostics、Nanoscale、ACS Applied Material
       崔大祥，上海交通大学讲席教授，教育部长江学者，国家百千万人才，被授予“有突出贡献的中青年专家”， 仪器系主任，博士生导师，上海智能诊疗仪器工程中心主任，纳米技术及应用国家工程研究中心副主任，国家杰出青年基金获得者，纳米重大科学研究计划项目首席科学家，日本早稻田大学访问教授与客座教授，悉尼大学荣誉教授。研究方向是：纳米功能材料的制备与表征；基于纳米效应的胃癌预警与早期诊断系统；智能响应的纳米机器与传感器技术；智能响应的的纳米药物递送系统、纳米免疫治疗与干细胞治疗技术。在Nature Protocols, Adv Mater., ACS Nano, JACS，Cancer Research, Biosensors & Bioelectronics, Applied Physics Letters等国际专业杂志上发表SCI论文380多篇，论文被Science, Nature Nanotechnology, Chem. Review 等杂志引用与评论，他引次数已超过16000多次，H-index 为68，在国际学术会议上作邀请报告50多次，获国家科技进步二等奖1项，教育部高等学校优秀成果奖技术发明一等奖1项，上海市技术发明一等奖1项，中国发明协会1等奖2项，华夏医学科技奖二等奖1项，中国电子学会技术发明二等奖1项，军队科技进步二等奖1项，主编专著2部，参与编写出版专著8部, 授权发明专利65项，参与开发的部分产品获医疗器械证。