黄宇彬团队在肿瘤相关巨噬细胞内源特异性靶向的仿生纳米红细胞递送系统研究取得进展

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近日，我院黄宇彬教授课题组在国际著名化学期刊Advanced Materials (DOI: 10.1002/adma.202170304)（IF：30.849）在线发表题为“Engineering Endogenous Tumor-Associated Macrophage-Targeted Biomimetic Nano-RBC to Reprogram Tumor Immunosuppressive Microenvironment for Enhanced Chemo-Immunotherapy”的研究论文，并当选为封面文章(Inside Front Cover)。
       由肿瘤细胞、基质细胞和浸润的免疫细胞构成的高度复杂的肿瘤免疫抑制微环境(TIME)是导致肿瘤化疗和免疫治疗的治疗效率较低的重要原因。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是最丰富的肿瘤浸润白细胞之一，特别是M2型TAMs在促进肿瘤生长、血管新生、肿瘤转移及免疫逃逸等方面发挥重要作用。因此通过清除或极化M2型肿瘤相关巨噬细胞有望重塑肿瘤免疫抑制微环境来提高肿瘤治疗的效果。但是由于巨噬细胞在体内广泛分布和在先天免疫中的关键作用，生物安全性是基于TAMs治疗的主要障碍。因此，如何实现M2型TAMs的特异性靶向治疗一直是研究的瓶颈难题。

       黄宇彬教授团队设计合成了一种血红蛋白-聚(ε-己内酯)(Hb-PCL)共轭聚合物并自组装成仿生纳米红血细胞(nano-RBC)系统(V(Hb))，利用血红蛋白能够与内源性血浆结合珠蛋白(Hp)自发结合并通过CD163表面受体特异性靶向M2型巨噬细胞的特点，使该输送系统V(Hb)@DOX能够实现对M2型TAMs的特异性靶向杀伤，并且血红蛋白的携氧功能能够改善肿瘤的乏氧微环境，从而对TIME进行重塑，实现高效的癌症化疗-免疫治疗联合治疗（下图）。
        细胞水平和动物水平的实验结果均表明V(Hb)@DOX能够与结合珠蛋白自发结合，并实现对M2型巨噬细胞的特异性靶向，增加了药物在M2型TAMs中的蓄积（M1型TAMs中的4倍），从而有效杀伤M2型TAMs。同时，仿生纳米红血细胞载体系统（V(Hb)）还可以改善肿瘤的乏氧微环境，降低了肿瘤缺氧诱导因子HIF-1α的表达，从而减少了巨噬细胞向肿瘤中的募集和M2型转化，并降低了肿瘤中PD-L1的表达。M2型巨噬细胞的减少，使肿瘤中由其分泌的免疫抑制因子IL-10和TGF-β含量降低，促使免疫刺激因子IFN-γ含量增加，改善了肿瘤的免疫抑制微环境。在动物肿瘤模型上，不管是在原位小鼠乳腺癌（4T1）转移模型还是皮下小鼠结肠癌（CT26）复发模型中，都表现出了优异的肿瘤抑制能力，并极大地降低了两种小分子药物的相关毒性。给药后肿瘤组织的免疫荧光、免疫细胞流式分析（TAMs和T细胞）和Elisa检测都验证了V(Hb)@DOX能够肿瘤内减少TAMs和相关免疫抑制因子，增加T细胞浸润，有效抑制肿瘤转移和复发。
       该研究提供了一种内源性特异性靶向TAMs的仿生纳米RBC系统，能够安全高效的精准靶向M2型TAMs，靶向递送化疗药物与氧气，有效重塑TIME，从而构建了癌症化疗-免疫治疗的高效平台。该系统对于癌症化疗-免疫治疗中具有广阔的前景。南方医科大学周东方教授为本文的共同通讯作者，该论文得到了国家自然科学基金委项目支持。


       全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202103497
       封面链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202170304


      文章来源：东北师范大学
      黄宇彬，东北师范大学教授。1999年毕业于中科院长春应化所，获博士学位；2000年起在日本早稻田大学历任讲师、副教授。2006年起任中科院长春应化所研究员，博士生导师，2008年入选中国科学院“百人计划”。作为负责人主持科技部、基金委、中国科学院等各类项目19项。现为《中国组织工程研究与临床康复》以及《中国生物制品学杂志》编委，中国血液代用品协会理事。长期开展了人造红血球、聚合物-天然高分子功能材料以及癌症靶向治疗药物等方向的科研工作，尤其在纳米纤维毡原位施药新剂型、血液代用品聚合物-血红蛋白胶束和胶囊以及智能型抗癌高分子药物等，显示了很好的独创性和应用潜力。课题组在Advanced Materials, Angewandte Chemie International Edition, Biomaterials,Journal of Controlled Release, AdvancedHealthcare Materials, ACS Macro Letters, Chemical Communications等期刊上发表工作200余篇,申请及授权专利30余项。