袁钧瑛等揭示RIPK1激酶抑制剂有效控制新冠病毒诱导炎症因子风暴新机制

huanping

　新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染导致的新冠肺炎(COVID-19)严重危害人类健康。尤其是新冠病毒感染引起的重症肺炎，病亡率高、难以预测，缺乏有效治疗药物。因此，深入理解新冠病毒感染重症化机理，研制出不易耐药的高活性药物及疗法，对于有效降低病毒复制、减轻新冠肺炎重症化，降低患者死亡率意义重大。多项研究发现炎症因子风暴是导致新冠肺炎重症化的关键因素，然其发生机制尚不明晰，缺乏特异的干预靶点。
　　2021年10月18日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心袁钧瑛院士团队联合国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院张政教授团队、海军军医大学赵平教授团队、华中科技大学刘良教授团队和中国科学院深圳先进研究员李亮研究员团队等多家单位在Cell Research上在线发表了最新研究成果“SARS-CoV-2 Promotes RIPK1 Activation to Facilitate Viral Propagation ”。他们发现：新冠病毒感染激活RIPK1诱导细胞因子风暴进而间接促进病毒感染，而RIPK1激酶抑制剂能有效控制新冠病毒诱导炎症因子风暴、降低病毒复制，可能成为治疗重症新冠肺炎的新靶点。

新冠病毒的RNA依赖性RNA聚合酶激活RIPK1诱导炎症风暴

　　RIPK1（受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1）是细胞死亡和炎症的关键枢纽，在多种炎症疾病的发生、发展过程中发挥重要作用，RIPK1抑制剂已被用于治疗多种炎症性疾病和神经退行性疾病的临床研究。研究者在死亡新冠病人肺组织中检测到RIPK1被激活，但并不伴随程序性细胞坏死。随后利用人肺脏类器官模型发现新冠病毒感染可以直接激活RIPK1，而RIPK1激酶抑制剂Nec-1s可以抑制新冠病毒感染肺脏类器官引发的炎症因子风暴。更重要的是RIPK1的激酶抑制剂还能一定程度上抑制新冠病毒感染。随后的研究进一步发现炎症因子风暴可以上调ACE2, EGFR等新冠病毒感染所需的宿主因子，因此RIPK1的激酶抑制剂不仅能阻断病毒感染诱发的炎症因子风暴还间接的通过抑制炎症来抑制病毒感染。新冠病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（NSP12）被鉴定是激活RIPK1的主要因子，而带有323L突变的NSP12具有更强的激活RIPK1的能力。NSP12的323L突变总是伴随着S蛋白上的614G突变，目前的主要流行突变株都带有323L突变。
　　RIPK1激酶抑制剂在CAG-hACE2 (AC70)转基因小鼠模型中展现出良好的治疗重症新冠肺炎的潜力。AC70小鼠滴鼻感染新冠病毒3-4天后全部死亡，而Nec-1s给药3天不仅能延缓小鼠发病、减轻肺部炎症，还能明显降低小鼠体内病毒载量，最终大幅降低致死率。更惊喜的是，Nec-1s能大幅度抑制新冠病毒入侵中枢神经系统造成的神经系统炎症。靶向宿主蛋白的抑制剂不会因病毒突变进化而发生耐药，这使得RIPK1抑制剂具有更广谱的应用前景。
　　国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院许刚博士，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心李盈副研究员，国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院张胜源博士，海军军医大学彭浩然博士和华中科技大学王云云博士为本文第一作者。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心袁钧瑛院士、国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院张政教授、海军军医大学赵平教授、华中科技大学刘良教授和中国科学院深圳先进研究员李亮研究员为本文的通讯作者。研究工作同时得到了国家自然科学基金委、上海市科委、中国科学院和深圳市科创委基金项目的支持。
　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00578-7


       文章来源：上海有机所
       袁钧瑛，女，1958年出生于上海。复旦大学教授，美国哈佛大学医学院终生教授，受聘为国家教育部第七批“长江学者奖励计划讲座教授”，聘任岗位为生物化学与分子生物学。袁钧瑛是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，也是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。2012年，在上海领衔组建了中科院生物与化学交叉研究中心并出任中心主任。2017年5月当选美国科学院院士。