王兆彬团队：钛催化实现羧酸衍生物和末端烯烃的非对映选择性环丙烷化反应

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近日，西湖大学理学院王兆彬团队在《美国化学会志》发表了题为“Ti-Catalyzed Diastereoselective Cyclopropanation of Carboxylic Derivatives with Terminal Olefins”的研究论文。他们发展了一种新型钛催化反应体系，实现了脂肪羧酸及其衍生物与末端烯烃的非对映选择性环丙烷化反应。该方法使用商品化的Cp*TiCl3为催化剂，镁粉为还原剂，二氯二甲基硅烷为解离试剂，可以原位形成钛杂环丙烷中间体，从而避免了Kulinkovich反应中高活性烷基格氏试剂的使用，提高了官能团兼容性。
西湖大学特聘研究员王兆彬为该工作的通讯作者，团队成员倪嘉斌博士、夏小文和郑伟峰博士参与了研究工作。
        作为最小的环烷烃分子，环丙烷具有较高的环张力能，不仅在合成化学中具有广泛应用，还作为核心结构，存在于众多生物活性分子及天然产物中。例如，在合成化学中，环丙烷作为一类高活性合成砌块，可发生单电子或双电子的开环及环加成反应，进而实现多样性化合物结构构建。此外，环丙烷结构，作为烯烃和酰胺的生物等排体，被应用于药物分子的构效关系研究，从而起到调节分子活性、提高代谢稳定性或增强构象刚性的作用。在过去几十年间，环丙烷构建方法取得一定进展，例如Simmons-Smith反应、过渡金属卡宾中间体与烯烃的环丙烷化反应、金属自由基催化环丙烷化等，但是这些方法主要集中于普通环丙烷分子的构建。

         杂原子取代环丙烷，例如环丙醇、环丙胺，同样具有重要合成应用及药用价值，但是相关合成方法较为局限。Kulinkovich反应是一种简洁高效合成环丙醇的方法。该反应是由O. Kulinkovich 等人在1989年报道，在烷氧基钛介导下以羧酸酯和烷基格式试剂为底物合成相应的环丙醇。虽然后续有一定的研究改进，但是该反应体系中需要使用当量的高活性烷基格式试剂，这导致反应的官能团兼容性较差。此外，该反应操作较为繁琐，需要使用注射泵缓慢滴加烷基格式试剂减少副产物生成和提高反应收率。鉴于此，开发原料简单易得，条件温和、官能团兼容性良好且操作便捷的高效环丙烷化反应具有非常重要的意义。
          西湖大学王兆彬团队发展了一种新型钛催化反应体系，无需使用烷基格式试剂，即可实现脂肪羧酸及其衍生物与末端烯烃的非对映选择性环丙烷化反应。该研究使用商品化的Cp*TiCl3为催化剂，具有良好的官能团兼容性。此外，该方法操作简单，可以实现简单易得原料到高附加值环丙醇、环丙胺的高效转化。
         钛是元素周期表中第22号元素，是第二大量丰过渡金属。钛催化剂具有多种价态（+2，+3，+4）和高亲氧性，在精细化学品合成中作为高效催化剂受到有机化学家们越来越多的关注。羧酸衍生物（酸、酯、酰胺）和烯烃商业来源非常丰富，并且结构多样且稳定。例如非甾体抗炎药布洛芬，花生油中的硬脂酸和花生四烯酸等。在石油化工行业中，烯烃是廉价易得的化工原料。因此，使用量丰钛催化剂，对羧酸衍生物和烯烃进行“点石成金”般高附加值转化具有非常重要的应用价值。
        作者对羧酸及其衍生物和端烯的底物范围（>100 例底物）进行了考察。结果发现：该反应对烷基羧酸、酯和酰胺均表现出很好的活性和选择性，各类末端烯烃也具有良好的结果，可以以中等到良好的收率获得一系列不同取代的环丙醇和环丙胺化合物。此外，该反应不仅对多种官能团（F，呋喃，四氢吡喃、噻吩，吲哚，内烯烃，羟基等）具有良好的兼容性，同时也适用于一些天然产物及药物分子衍生物（胆石酸、硬脂酸、花生四烯酸、油酸、帕罗西汀、托莫西汀、洛美利嗪、雌酚酮）的后期修饰。
          通过一系列机理研究实验，作者探究了钛杂环丙烷中间体的可能性和羧酸底物在反应中的活化形式，分离得到了钛催化剂分解后的扩环副产物以及监测到了酰基钛物种的存在。基于上述结果和已有文献报道，作者提出了以下可能的催化循环：
         综上所述，该项研究工作实现了钛催化的羧酸衍生物和末端烯烃之间的非对映选择性环丙烷化反应，为多种不同取代基的环丙醇和环丙胺的合成提供了一种简单实用的方法。该方法首次实现了羧酸直接转化得到环丙醇，具有广泛的底物范围。该研究工作得到了浙江省领军型创新团队引进计划和西湖大学的资助。


        论文信息
        Ti-Catalyzed Diastereoselective Cyclopropanation of Carboxylic Derivatives with Terminal Olefins
        Jiabin Ni, Xiaowen Xia, Wei-Feng Zheng, and Zhaobin Wang*
         https://doi.org/10.1021/jacs.2c02360


        不对称催化合成团队简介
         西湖大学王兆彬不对称催化合成团队旨在研究绿色、高效的不对称催化合成方法，主要涉及有机小分子催化、过渡金属催化及自由基化学等，并致力于所发展合成方法在生物化学及材料化学中的应用研究。诚挚邀请海内外优秀青年人才加盟团队，共同探索合成未来。


         文章来源：西湖大学
         王兆彬，2011年本科毕业于南京大学，获得学士学位。2015年毕业于香港科技大学，获得博士学位，师从孙建伟教授。2016至2019年，在美国California Institute of Technology的Gregory C. Fu 教授课题组从事博士后研究。于2019年10月加入西湖大学理学院，开展独立研究工作。