上海药物所等发现黄连素促人棕色脂肪生成和能量消耗新机制 -

　中国科学院上海药物研究所李佳课题组、李静雅课题组联合复旦大学中山医院高鑫研究团队在黄连素促进非酒精性脂肪肝病患者（NAFLD）棕色脂肪分化及能量代谢机制研究方面取得进展。6月13日，研究成果以Berberine promotes the recruitment and activation of brown adipose tissue in mice and humans 为题发表于Cell Death & Disease。

　　棕色脂肪组织通过非颤栗产热增加能量消耗，靶向棕色脂肪被认为是对抗肥胖的行之有效且无任何安全隐患的策略。非处方药黄连素通常用于治疗腹泻，而近年来多项临床研究表明黄连素还具有降血脂和改善非酒精性脂肪肝病的作用，因此在新陈代谢紊乱相关新适应症中备受关注。

　　李佳课题组于2008年首次发现黄连素作用于线粒体氧化呼吸链的复合物1[3]，下调细胞内AMP/ATP比例、间接激活能量代谢感应器AMPK，促进细胞对葡萄糖的摄取和利用。最新研究表明，冷刺激介导的产热反应有赖于细胞内AMPK感应器的时空精确响应，AMPK小分子变构调节剂可通过调节转录辅因子PGC1α活性、促进UCP-1表达并介导能量消耗。

　　基于前期高鑫团队发现黄连素具有改善非酒精性脂肪肝病的作用，该项目招募轻度超重伴非酒精性脂肪性肝病患者口服黄连素28天（0.5g，tid）。服药前后对照研究显示，棕色脂肪（BAT）体积和活性水平分别增加87.9%和121.3%、体重和腹部/皮下脂肪比明显降低且胰岛素敏感性得到改善。机制研究首次阐明黄连素通过活化脂肪细胞内AMPK信号通路并提高线粒体代谢产物α-酮戊二酸（α-KG）含量，增加棕色脂肪分化关键转录因子PRDM16启动子的DNA去甲基化水平，促进PRDM16转录和棕色脂肪分化。该项黄连素的促棕色脂肪生成临床研究和能量代谢调节新机制，拓展了黄连素的临床药理学活性，同时也为靶向棕色脂肪促能量代谢抵御肥胖症提供了一个安全有效的临床药物。

　　论文的共同通讯作者为李静雅、李佳及高鑫，第一作者为吴凌雁、夏明锋和段亚南。该研究工作得到国家自然科学基金、国家科技部重点基础研究发展“973”计划及上海市科委基金的资助。

　　(A-E) 黄连素增加NAFLD患者棕色脂肪的含量和活性；(F-H) 黄连素增强肥胖小鼠棕色脂肪组织产热活性，增加分化及产热基因表达；(I-K) 黄连素促进原代棕色脂肪前体细胞分化；(L-O) 黄连素激活AMPK信号通路，提高α-KG水平降低Prdm16启动子甲基化水平，进而上调PRDM16转录表达。

李佳，男，1971年1月12日出生，汉族，山东省烟台市牟平县人，中共党员，药理学博士，研究员。1992 年毕业于浙江医科大学药学系。 2000 年在中国科学院上海药物研究所获理学博士学位。现任中科院上海药物研究所所长助理、研究组长、博士生导师、国家新药筛选中心模型建立I部负责人、华东师范大学和同济大学兼职教授。

李静雅博士，中国科学院上海药物研究所研究员、博士研究生导师、课题组长。2003年于中国科学院上海药物研究所获药理学博士学位，2006年曾赴澳大利亚Garvan医学研究所开展糖尿病合作研究。从事代谢性疾病的新病理机制研究、新靶标论证研究和创新药物研发等工作。先后以第一作者或通讯作者署名发表学术论文于Diabetes、Diabetologia、J.Biol.Chem.、J.Med.Chem.、Chem.Bio.Chem.等国际期刊27篇，其他署名发表学术论文95篇。研究成果获授权发明专利14项，作为主要发明人参与研发的3个1类候选新药，1项获临床批文（2017L5250），均已转让国内药企进行共同开发。主持国家自然科学基金委、科技部重大科学研究计划项目、中国科学院战略性先导科技专项、上海市科委基础重点项目等10项，获上海市人才发展基金、科技启明星等人才基金3项。