浙江大学化学工程与生物工程学院生物工程研究所申有青

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申有青教授，博士生导师
长江学者奖励计划特聘教授
浙江大学求是学者特聘教授
生物纳米工程中心主任
国家重大科学研究计划纳米专项项目首席
国家杰出青年科学基金获得者
科技部中青年科技创新领军人才
ACS Ind EngChem Res副主编
CurrentNanoscience副主编
University of Wyoming，Adjunct Professor
主要学术兼职
•        美国化学工程师学会(AIChE)会员
•        美国化学学会(ACS)会员
•        美国国家科学基金评审委员(2003,2005,2006,2007,2008)、美国化学会Petroleum Fund基金、加拿大国家科学与工程研究委员会(NSERC Canada) 基金评审员
•        怀俄明大学软物质实验室主任，2005/1-2008/6
•        2011 Int. Symposium on Functional Polymers and Nanomedicine (ISFPN) 执行主席。
•        国际期刊International Journal of Pharmaceutics和Nanomedicine编委
•        Chinese Journal of Chemical Engineering编委
•        浙江省特聘专家
•        国家自然科学基金委员会第十三、十四届化学科学部专家评审组成员
•        中国生物材料学会理事
•        中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会委员
时间        履历
2008.03 至今        浙江大学材料与化学工程学院化学工程与生物工程学系
2007.07-2008.03        美国怀俄明大学化学与石油工程系、化学系、分子与细胞生命科学学科，Tenured Associate Professor（破格提前）
2002.11-2007.06        美国Wyoming大学化学与石油工程系, Tenture Track Assistant Professor
2001.11-2002.10        Akzo Nobel Inc.，加拿大安大略省，R&D Scientist
1999.09-2001.10        加拿大McMaster大学，化学工程博士，导师：朱世平教授
论文：Atom Transfer Radical Polymerization and Its Continuous Process
1998.05-1999.08        加拿大McMaster大学，博士后
1997.10-1998.04        中科院化学所，博士后
1991.09-1995.09        浙江大学高分子系，理学博士，导师：沈之荃院士
论文：稀土催化环酯开环聚合的研究（1999全国百篇优秀博士论文）
1987.09-1991.07        浙江大学，化学学士
学术奖励
•        1998 教育部科技进步三等奖(基础类)
•        1999.5 教育部首届百篇优秀博士论文奖
•        2006 发表的论文“Biomacromolecules, 2006,7, 829-835”被Chemical Abstracts Service（CAS）科学家从2006年第二季度世界范围内发表的二十多万篇论文和专利中评选为这一季度四篇 “Most Intriguing work”之一
•        2006 怀俄明大学Sam D. Hakes 研究生教育和研究奖
•        2007.4 怀俄明大学优秀博士论文奖（丁师杰），导师
•        2007.7 提前晋升副教授和获得终身职位， 怀俄明大学
•        2008.4 怀俄明大学优秀博士论文奖（徐培胜），导师
•        2008.10 国家杰出青年科学基金
所获基金
•        科技部重大科学研究计划纳米专项：核酸药物纳米载药系统的研究 2014CB1900，首席科学家
•        中国国家重点基础研究发展计划（973计划前期研究专项）（2009CB526403)：利用肿瘤细胞核靶向药物输送克服肿瘤抗药性的研究，66万元。（结题评为优秀）
•        国家自然科学基金委面上重大项目：课题2：新型拓扑高分子的高效合成21090352，2011.1-2014.12，课题负责人，260万元
•        中国国家自然科学基金面上项目（20974096/040303）：癌细胞核逐级靶向的聚合物－药物键合物作为癌靶向药物载体的研究，01/2010－12/2012，34万元。
•        中国2008年国家杰出青年科学基金 （50888001）： 载体与缓释材料，200万元。（结题评为优秀）
•        浙江省科技厅公益项目；喜树碱前药的纳米制剂的临床前研究 2011C21055，2011.1-2012.12，负责人，15万元
•        国家自然科学基金委面上重大项目：抗肿瘤纳米药物载体的多功能协同性， 290万元
•        美国国家自然科学基金资助项目（NSF-DMR 0705298）: 用于基因传送的可降解聚合物的设计, 07/15/2007-06/14/2010， $375,000, 负责人。
•        美国国防部乳腺癌症Concept型基金（DOD Breast Cancer Concept Award BC062422）: 癌细胞核靶向的药物传送用于乳腺癌的研究, 9/1/2007-8/30/2008, $107,250, 负责人。
•        美国国防部乳腺癌Idea型基金（DOD Breast Cancer Idea Award BC083821）：癌细胞核靶向的药物传送用于乳腺癌的研究，12/1/2008-11/30/2011，$528,939，负责人。
•        美国国家科学基金资助项目（NSF-CBET 0753109): 癌细胞核靶向的纳米颗粒用于癌症化疗的研究，06/01/2008-05/30/2011，$240,138, 负责人
•        美国国家自然科学基金资助项目（NSF-CBET 0650608）: 自组装聚合物的合成与表征, $149,976.00, 06/01/2007-05/31/2009，负责人。
•        怀俄明州（State of Wyoming）资助项目: CO2分离高分子材料, 6/1/2004-5/30/2006, $530,000 (direct cost), 6/1/2006-5/30/2008, $388,000 (direct cost),负责人。
•        美国国立卫生署资助项目（NIH-INBRE）: 子宫癌靶向的快速药物释放的纳米颗粒的研究。1/1/06-06/17/08, $60,000 (direct cost), 负责人。
•        怀俄明大学大型仪器基金: 激光散射仪, $50,000，负责人。
•        美国癌症协会研究学者基金 （RSG-06-118-01-CDD）: 向癌细胞内快速药物输送的纳米颗粒用于子宫癌的研究，06/18/06-06/17/09, $ 690,000, 负责人。
•        美国国家自然科学基金资助项目（NSF-BES）: 抑制抗癌药物抗药性纳米颗粒的设计，6/1/2004-5/30/2007, $317,024, 负责人。
•        美国国家自然科学基金资助项目（NSF）: 模板-可控活性聚合自组装类高分子, 0/15/2003-3/31/2006, $99,943，负责人。
目前研究方向
       本课题组的研究集中在以新功能材料的设计与合成为基础的生物纳米材料/工程的研究。主要研究工作内容为新功能生物纳米材料的设计与合成、智能纳米材料与药物及生物大分子的组装及智能纳米载体材料在生物、医学上的应用， 特别是智能纳米药物载体用于癌症的治疗和早期诊断。该研究是化学、材料、高分子、化学工程、生物工程、分子/细胞生物学、药学、肿瘤医学、临床医学等学科的交叉。不同专业背景的同学在应用自己的专业知识的同时，将与其它专业背景的同学及临床医师合作进行科研工作并完成课题。因此，上述专业的同学都可以找到自己感兴趣的课题，并得到多学科背景的综合训练，大大拓宽知识面。


一、用于癌症治疗的纳米药物载体的设计与合成
       研究方向包括新型纳米载体的设计与合成、靶向纳米药物的制备、纳米药物的体外毒性及机理、纳米药物在细胞内的传输过程、纳米药物的体内（裸鼠）的靶向性能和药效（如抗癌性能）、临床实验等。 目前的工作之一是研制能够靶向肿瘤细胞器的纳米药物载体，从而将药物直接输送到它们的作用靶点，使药物同时避开各种抗药机制, 提高药物的药效。本纳米药物的优点是药物直接到达其作用靶点、克服多种抗药机制。


二、高效非病毒基因输送载体的设计
       通过基因疗法 (Gene Therapy), 即将目标基因导入靶细胞的核内以表达所需蛋白从而达到治疗之目的，可以改变癌细胞来降低其包括细胞核内抗药机制在内的各种抗药性。基因疗法的瓶颈是基因的靶向传送。病毒类载体介导的基因传送具有高的转染率和良好的靶向性，但多个临床实验发现病毒类载体容易引起人体复杂的免疫反应而导致病人死亡并会致癌。阳离子型聚合物也可用做基因传送的载体。它具有毒性低，不会引起机体的过度免疫反应的优点，但它的缺点是基因表达效率低。有鉴于此，我们目前的研究工作是研制能够模拟病毒体的聚合物/DNA的自组装体作为DNA的高效输送载体。




三、用于癌症早期诊断的高灵敏性磁共振成像（MRI）造影剂的设计和开发
       肿瘤早期发现是治愈癌症的关键。例如，早期肾癌的五年存活率可达到99％，而二期以上的病人五年存活率只有16％。但是，许多肿瘤在早期并没有症状，因而很难被发现，而被发现时已到晚期或已发生转移。磁共振成像(MRI)在临床中被越来越广泛地用于癌症的诊断，但它的灵敏性还不够高，误诊率比较高且造成许多不必要的组织活切诊断。MRI的灵敏性取决于造影剂。常用MRI造影剂是稀土金属离子Gd3＋的小分子或大分子络合物。研究发现，将Gd3＋络合到大分子载体上，能显著提高MRI的灵敏性，但它们的灵敏性还有待进一步提高。


       我们致力于研制种癌组织靶向和肿瘤特异性激活型造影剂载体，该载体同时还能显著提高核磁共振中肿瘤部位的对比度。已与浙大附属邵逸夫医院放射科的胡红杰主任医师开展合作，以期获得能应用于临床的高灵敏性MRI造影剂，用于肿瘤的早期诊断。


四、树枝状大分子的高效合成
       树枝状大分子因其精确的三维纳米分子结构，被广泛作为纳米技术平台应用于医药领域，如作为药物和基因运输载体。然而，传统的树枝状大分子合成方法复杂，需要保护/去保护及繁琐的纯化过程限制了树枝状大分子的大规模应用。我们发明了一种聚酯树枝状大分子的高效合成方法，即采用在化学反应性上不对称的单体和功能基团之间的点击化学反应，通过“不对称单体对”间的简单交替“粘贴”的方法合成聚酯树枝状大分子。该方法合成步骤简单，目标产物为唯一的大分子，因而纯化过程极为简便，可广泛用于生物可降解聚酯的大规模生产应用，如作为药物传输载体。


五、前药为多功能纳米载体
       大多数抗癌药物在水中的溶解性差，且有些药物分子（如喜树碱的内酯环）在血液中不稳定，极大限制了抗癌药物的临床应用。药物输送技术是解决上述问题的有效途径之一。此外，通过药物载体可延长药物的半衰期，且能通过肿瘤组织的EPR效应提高药物在肿瘤部位的聚集，提高药物的靶向性并降低其毒副作用。然而，目前药物输送体系亟需解决的问题是载药能力太低。如在纳米颗粒载体或脂质体内，载药量一般不超过10%，且载药体系不稳定，在血液中存在突释现象，导致药物的生物利用度低且可能导致系统生物毒性。低载药量也造成治疗时需使用大量的医用载体辅料，对机体产生毒副作用。我们利用药物分子本身的疏水性或亲水性，以药物分子作为疏水或亲水部分，通过与亲水基团或疏水基团的共价结合来制备自乳化药物前药。该前药溶于缓冲液中即形成纳米囊泡或纳米颗粒，且既是原药的载体，又可携带其他药物，并具有肿瘤靶向功能，因此成为多功能的纳米抗癌药物。

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2018国家自然科学基金重点项目-酶响应电荷反转聚合物的设计与高疗效抗肿瘤纳米药物的构建
批准号        51833008        学科分类        载体与缓释材料 ( E031002 )
负责人        申有青        职称                单位名称        浙江大学
资助金额        300万元        项目类别        重点项目        起止年月        2019年01月01日 至 2023年12月31日
       

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经过四十多年的研究和发展，目前已有多个纳米药物制剂实现了临床转化应用。但是，这些纳米药物在很大程度上只能降低原药的毒副作用，却未能显著提高药物疗效或延长患者的生存期，其主要原因是纳米药物固有的尺寸限制和实体肿瘤组织中固有的高渗透压、高细胞密度和乏血供等生物屏障导致了纳米粒子难以实现高效的肿瘤血管外渗和肿瘤组织浸润。
        为了克服上述纳米药物的被动扩散瓶颈，提升其在肿瘤组织中的渗透效果，浙江大学申有青教授课题组设计了一种基于主动转胞吞作用来实现跨细胞传递和肿瘤渗透的纳米载药系统——利用γ-谷氨酰胺转移酶(GGT)响应特性的两性离子基团(BGA)修饰了以喜树碱为核心的第四代树枝状大分子(G4/CPT)，合成了有精准结构和肿瘤特异性酶响应电荷反转的药物-树枝状大分子键合物(G4/CPT-BGA)。G4/CPT-BGA能够被肿瘤细胞膜上特异性高表达的GGT水解而阳离子化，从而触发吸附介导的细胞内吞作用并通过小窝蛋白介导的内吞途径进入细胞，在细胞内被分选至高尔基体，随后通过高尔基体途径被细胞外排，从而实现主动转胞吞作用和肿瘤球快速渗透(图1)。

图1 G4/CPT-BGA的酶催化电荷反转及其主动转胞吞作用示意图

        研究人员通过激光共聚焦显微镜观察G4Cy5/CPT-BGA在三维肿瘤球中的渗透作用发现，G4Cy5/CPT-BGA与肿瘤球孵育后，其荧光信号逐渐从肿瘤球边缘向内部分布，具有良好的肿瘤球渗透作用(图2)。但是使用细胞內吞抑制剂(金雀异黄酮)和细胞外排抑制剂(布雷菲德菌素A)会显著抑制G4Cy5/CPT-BGA的肿瘤球渗透作用，证明了G4Cy5/CPT-BGA的肿瘤球渗透作用是依赖“內吞-外排”形成的主动跨细胞传递作用形成的。

图2 (a) 激光共聚焦显微镜观察转胞吞抑制剂布雷菲德菌素A(BFA)和金雀异黄酮(Genistein)对G4Cy5/CPT-BGA的肿瘤球渗透的影响; (b) ImageJ软件分析a)中G4Cy5/CPT-BGA的总荧光强度; (c) ImageJ软件分析G4Cy5/CPT-BGA在a)中白色箭头所示路径上的荧光分布

         因此，G4/CPT-BGA的主动跨细胞转运机制能够基于纳米药物在肿瘤组织中的浓度梯度，实现药物在肿瘤中的深度渗透，具有不受肿瘤组织致密基质和纳米药物尺寸限制的特点，为突破纳米药物在实体瘤中被动扩散的瓶颈、设计同类具有更高渗透能力的抗癌纳米药物提供了一定的研究基础。
       上述工作以论文形式发表在《高分子学报》2021年第5期(2021, 52(5), doi: 10.11777/j.issn1000-3304.2020.20257)“庆祝沈之荃院士90华诞专辑”中，陈思亲博士和周泉博士为文章共同第一作者，申有青教授为通讯作者。