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国际首例人造单染色体真核细胞创建成功 中国实现合成生物学里程碑式突破

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发表于 2018-8-2 15:38:26 | 显示全部楼层 |阅读模式
中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所合成生物学重点实验室覃重军研究团队与合作者在国际上首次人工创建了单条染色体的真核细胞,该成果于北京时间2018年8月2日在国际知名学术期刊《自然》在线发表。这一成果在中科院B类先导专项“细胞命运可塑性的分子机制与调控”以及国家自然科学基金委和科技部等项目支持下,完全由中国科学家独立完成,是合成生物学具有里程碑意义的重大突破。

人造单染色体真核细胞

人造单染色体真核细胞

人类能否创造生命? 2010年,美国科学家J. Craig Venter和他的科研团队在《科学》杂志报道了世界上首个“人造生命”——含有全人工化学合成的与天然染色体序列几乎相同的原核生物支原体,引起了轰动。此次,以覃重军研究组为主的研究团队完成了将单细胞真核生物¾酿酒酵母天然的十六条染色体人工创建为具有完整功能的单条染色体。该项工作表明,天然复杂的生命体系可以通过人工干预变简约,自然生命的界限可以被人为打破,甚至可以人工创造全新的自然界不存在的生命。

生物学教科书中将自然界存在的生命体分为具有被核膜包裹染色体细胞核的真核生物和染色体裸露无核膜包裹的原核生物。染色体携带了生命体生长与繁殖的遗传信息,真核生物通常含有线型结构的多条染色体,而原核生物通常含有环型结构的一条染色体。覃重军研究员大胆地假设真核生物也能像原核生物一样,用一条线型染色体装载所有遗传物质并完成正常的细胞功能。在“大胆猜想”之后,他与薛小莉副研究员“工程化精准设计”了定制人造单染色体酵母的指导原则以及理性分析、实验设计、工程化推进的总体方案。博士生邵洋洋从2013年开始尝试并发展高效的染色体操作方法。历经4年时间,通过15轮的染色体融合,最终成功创建了只有一条线型染色体的酿酒酵母菌株SY14。此后,覃重军研究组进一步与合成生物学重点实验室赵国屏院士研究组、中科院生物化学与细胞生物学研究所周金秋研究员研究组、武汉菲沙基因信息有限公司及军事医学科学院赵志虎研究员等团队合作,深入鉴定SY14的代谢、生理和繁殖功能及其染色体的三维结构;发现虽然人工创建的单条线型染色体的三维结构发生了巨大变化,但SY14酵母具有正常的细胞功能,因此颠覆了染色体三维结构决定基因时空表达的传统观念,揭示了染色体三维结构与实现细胞生命功能的全新关系。

该研究成果是通过经典分子生物学“假设驱动”与合成生物学“工程化研究模式”来探索解析生命起源与进化中重大基础科学问题的一个新范例。将天然复杂的酵母染色体通过人工改造以全新的简约化形式表现出来,是继原核细菌“人造生命”之后的一个重大突破。单染色体酵母的“诞生”,连同我国科学家参与的酵母染色体全人工合成工作,是继上世纪六十年代人工合成结晶牛胰岛素和tRNA之后,中国学者再一次利用合成科学策略,去回答生命科学领域一个重大的基础问题,即建立原核生物与真核生物之间基因组进化的桥梁。这是合成生物学“建物致知”理念的生动体现,为人类对生命本质的研究,开辟了新方向。

酿酒酵母是研究染色体异常的重要模型,1/3基因与具有23对染色体的人类基因同源。端粒是线型染色体末端的保护结构。随着细胞分裂次数的增加,端粒的长度逐渐缩短,当端粒变得不能再短时,细胞就会死亡。人类的过早衰老与染色体的端粒长度直接相关。此外,端粒的缩短还与许多疾病相关,包括基因突变,肿瘤形成等。与天然酵母的32个端粒相比,覃重军研究团队人工创造的单条线型染色体仅有2个端粒,为研究人类端粒功能及细胞衰老提供了很好的模型。


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发表于 2018-8-3 07:36:21 | 显示全部楼层

覃重军说自己是个“懒人”,最近5年来,他平均每年的论文还不到1篇;他也不怎么去积极申请经费,每天要么在单位院子里散步,要么就是关在办公室里,琢磨事儿。

他开玩笑说,像他这样的人在别的地方,估计早就被开除了。

但是,他所工作的中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所非但没开除他,还让他当了中科院合成生物学重点实验室主任;中科院非但没冷落他,还让他承担了战略性先导科技专项的课题。

因为他们都知道,覃重军琢磨的事,从来没有人做过。

8月2日,英国《自然(Nature)》杂志在线发表了一篇论文,覃重军研究团队与合作者在国际上首次人工创建了单条染色体的真核细胞,中国科学家独立创造了全新的自然界不存在的生命。

都是微生物,差别咋那么大?

在生物学教科书中,自然界的生命体分为真核生物和原核生物两种。前者的细胞内有成形的细胞核,写着遗传物质的染色体就装在里面;而后者没有细胞核,染色体是裸露的。

真核生物通常含有线型结构的多条染色体,比如人类、动植物、真菌、酵母菌;而原核生物通常只有一条环型的染色体,最典型的就是各种细菌。

酵母和细菌都是人类熟悉的微生物,为何差别却这么大?这引起了覃重军的好奇。

“单倍体酵母有16条染色体,我就想,能不能把它们简化一下,把它变成像细菌一样,用一条染色体来装载所有的遗传物质,同时完成正常的细胞功能呢?”覃重军说。

人类能否创造生命?这个问题是科学界孜孜以求的重大课题。2010年,美国科学家在《科学》杂志报道了世界上首个“人造生命”——含有全人工化学合成的与天然染色体序列几乎相同的原核生物支原体,曾引起过轰动。

但覃重军的想法可能更加“疯狂”,他要试图去打破真核生物和原核生物的界限。

16变1的“压缩”生命

有了这个大胆的设想之后,覃重军与副研究员薛小莉用工程化精准设计的方法,定制了人造单染色体酵母的指导原则,以及理性分析、实验设计、工程化推进的总体方案。并指导学生从2013年起,尝试并发展高效的染色体操作方法。

研究人员历经4年时间,通过15轮的染色体融合,最终成功创建了只有一条线型染色体的酿酒酵母菌株。经过代谢、生理、繁殖功能及染色体三维结构的鉴定,覃重军等人发现,虽然人工酵母的单条线型染色体三维结构发生了巨大变化,但这种酵母与天然酵母一样具有正常的细胞功能。

覃重军告诉《中国科学报》记者,能成功把16条染色体合并成1条的关键因素之一,是因为“我们把所有染色体末端的重复序列都剔除出去了。”

基因组为什么一定要那么大,把冗余的信息减掉会怎样?在他看来,这些生命的“冗余信息”,删掉它们,或许能给合成生物学家一个机会,能够将天然复杂的酵母染色体通过人工改造,以全新的简化形式表现出来。

这正是覃重军最大胆的地方。在很多科学家眼中,生命的遗传物质里尽管有许多重复信息,但既然大自然的进化把它们保留下来了,就肯定有它存在的道理。

可是在合成生物学家的实验室里,大量冗余信息的存在,却常常让他们陷入泥潭。美国科学院院士Jef Boeke是人工合成酵母基因组国际计划的负责人,在听闻覃重军的成果后,他惊呼:“你的胆子太大了!我们都不敢把这些序列去掉。”

实际上,在这期《自然》杂志同期在线发表的论文中,Boeke团队也报告了一项成果,他们把酵母的16条染色体,压缩到了2条。

比100篇《nature》更重要的事

覃重军的酵母不但活了,还活得挺好。

“覃博士和他的团队编辑了酿酒酵母的基因组,创造了将几乎所有遗传信息融合进单个染色体的酵母菌株。”自然科研中国区总监Paul Evans评价称:“尽管融合显著改变了三维染色体结构,但经证实,改造后的酵母细胞出乎意料地稳健,在不同的培养条件下,没有表现出重大的生长缺陷。”

因为既没有引入外源基因,也没有删除必备的遗传物质,覃重军认为,这种人工合成的酵母是非常安全的,“既可以做研究又可以吃,基础研究和应用的前景都很广阔”。

单染色体酵母的诞生,被认为是继上世纪60年代中国人工合成牛胰岛素和tRNA之后,中国在合成生物学领域的又一个重要贡献。

它也更像是一个新的范例。覃重军和他的同事,将经典分子生物学的“假设驱动”与合成生物学的“工程化研究模式”相结合,为学科的发展提供了新的思路。

在中科院前沿科学与教育局生命科学处处长沈毅看来,合成生物学虽然是一个年轻的学科,但从来都不乏重大成果。“相信有了中国科学家的参与,人类想象的空间会不断扩展,合成生物学也将更多融入和改变人类的生活。”

研究结果出来后,多名国际同行都向覃重军发出了合作邀请,希望能尽快将这种酵母进行产业化。可覃重军觉得,他身上还肩负着更重要的使命,他想用这种酵母,开展人类疾病的研究。

位于染色体两头的端粒是他的下一个目标。科学家已经知道,人类的衰老、基因突变、肿瘤形成等都与端粒的缩短密不可分,当端粒变得不能再短时,细胞就会死亡。关于端粒的研究获得了2009年的诺贝尔奖。

酿酒酵母是研究染色体异常的重要模型,1/3基因与人类基因同源,但天然酵母具有32个端粒,研究起来困难重重。相比之下,人造单染色体酵母只有2个端粒,能够为研究人类端粒功能及细胞衰老提供一个很好的模型。

“我们靠想象力打开一扇扇大门,靠理性选择其中正确的一扇。”覃重军说,“如果我们的酵母能够为人类健康作出一些贡献,那比我发100篇《Nature》还要有价值。”


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