刘国生课题组Nature：在sp3 C-H键精准转化研究中取得进展

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中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室刘国生课题组发展了复杂烯烃的烯丙位碳氢键精准（包括高位点、高对映体选择性）氰化反应，并与香港科技大学林振阳课题组合作，通过实验和理论计算相结合，揭示了金属调控氮自由基选择性攫氢的新机制。该工作于10月24日在《自然》（Nature）期刊在线发表。刘国生课题组博士生李家园是论文的第一作者，上海有机所为第一单位。
　　碳氢键活化是有机化学的圣杯，而基于碳氢键活化的有机分子精准转化则是圣杯中的明珠，一直备受合成化学家的关注。自由基的氢原子转移（Hydrogen atom transfer, HAT）策略是实现碳氢键官能团化一种有效的途径，得到广泛的研究。然而，为了实现有机分子的精准转化，有两个非常关键的科学问题亟待解决：（1）如何实现有机分子中碳氢键的自由基选择性攫氢？以往研究是基于有机分子中具有显著差异的碳氢键来进行的，而结构相似的碳氢键很难实现选择性攫氢；（2）如何控制攫氢后的碳自由基的不对称转化？由于自由基的高活性，其不对称转化的控制非常困难；正是这两个科学问题如两座大山一般的存在，导致有机化合物碳氢键的精准转化鲜见报道。只有突破上述两个科学问题，才有望实现碳氢键的精准官能团化。

烯丙位碳氢键的精准转化

　　为了探索碳氢键的精准转化，刘国生课题组开展了研究。在2016年，他们与美国威斯康欣大学教授Stahl合作，首次提出了铜催化自由基接力的新概念，实现了苄位C-H键的不对称氰化反应，揭示了手性的两价铜氰物种可以有效地捕捉苄位自由基，以非常高效、高对映体选择地得到手性腈类化合物，从而实现了从简单石油化工产品到药物分子前体的直接转化（Science 2016, 353, 1014）；这不仅回答了上述的第二个科学问题，也为第一个科学问题的研究奠定了坚实的基础。
　　烯丙位碳氢键与苄位碳氢键的键能相近（BDE：~ 83 和 ~85 kcal/mol），都属于活性的碳氢键范畴，因此实现烯丙位碳氢键的不对称氰化反应是可预期的。然而由于烯烃分子常含有多个烯丙位的氢原子，同时生物活性分子（天然产物、药物等）中也往往存在多个烯烃；因此，多个烯丙位碳氢键的存在导致自由基攫氢的选择性问题；同时形成的烯丙基自由基在后续反应中还存在区域、立体和对映体选择性等问题，使得反应变得异常复杂。为了探索烯丙位碳氢键的选择性攫氢问题，刘国生课题组与林振阳课题组合作，首次发现金属铜物种可以与含磺酰胺的氮自由基发生配位（Cu-bound N-centered radical, Cu-NCR），由此来调节氮自由基的攫氢能力和选择性，实现了高位点选择性的烯丙位碳氢键的攫氢反应（site-specific HAT）；并从理论计算角度阐述了金属调控氮自由基选择性攫氢的新机制。这一发现为后期研究碳氢键的选择性转化提供了全新的思路。更令人欣喜的是，自由基攫氢所得的烯丙位自由基也可以被体系中的手性铜氰物种所捕捉，同样以高区域、高对映体选择性得到单一的手性氰化产物，从而实现了复杂烯烃分子的精准转化。非常重要的是，该反应体系不仅具有非常宽广的底物普适性和官能团兼容性，而且还适用于复杂药物分子的后期精准修饰，为新药的研发以及药物分子的改造提供新的途径。该研究是刘国生课题组在他们前期苄位碳氢键不对称氰化研究基础上的又一突破。
　　该工作得到科技部、国家自然科学基金委、中科院、上海市科委、上海有机所和金属有机国家重点实验室等的基金资助。


       碳氢键活化
       碳氢键活化是有机化学里的一个概念。按反应机理上来讲，一般为氧化还原型的和复分解型的，而从催化剂来看，可以分为金属催化的和非金属催化的。
直接选择性地断裂C-H键，进一步地发生其它反应，这样就能高效地构筑化合物，提高反应效率和原子经济性。是最近几年兴起地一个有机化学中重要的领域。由于有机化学可认为是定向地断裂和生成C-X键的过程，因此在反应中通常需要定位基团，可以高效地构筑C-X键，但在这 些过程中也有这样一个问题，那就是定位基团的引入使得反应原子经济性不高，而如果不引入定位基团，而是直接选择性地断裂C-H键，进一步地发生其它反应，这样就能高效地构筑化合物，提高反应效率和原子经济性。


       刘国生，中科院上海有机化学研究所研究员。2002年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从陆熙炎院士；曾先后在理海大学和威斯康辛大学麦迪逊分校化学系进行博士后研究和担任研究助理，2007年入选中科院“百人计划”，并进入上海有机所金属有机国家重点实验室工作。刘国生研究员围绕过渡金属催化C-H键的活化和C-F键的形成这两个研究热点和难点，对烯烃的直接选择性官能化开展了系统的研究工作，研究兴趣包括过渡金属催化烯烃、炔烃及芳烃的氟化，金属有机催化形成C-F键的机理研究，过渡金属催化下使用O2和H2O2为氧化剂对烯烃和芳烃进行氧化官能化，氟化杂环芳烃的合成研究。刘国生研究员荣获2011年首届中国化学会均相催化青年奖，2012年“Thieme Chemistry Journal Award”，2012年“Asian Core Program Lectureship Award” Sponsored by Singapore，2012年“Asian Core Program Lectureship Award” Sponsored by Japan，并于2012年荣获国家自然科学基金委“杰出青年基金”项目资助。到目前为此, 刘国生研究员先后在Science, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.,Chem. Sci.等国际顶级期刊上发表了近100篇高水平学术论文。