俞寿云课题组在远程C(sp3)-H官能团化取得系列进展

jiazu

碳氢键的直接官能团化，特别是C(sp3)-H直接官能团化，是有机化学领域最为活跃和具有挑战性的课题之一。历史上对于这一问题的经典解决方案之一是利用氮自由基的实现的1,5-氢迁移，现在被称为Hofmann-Löffler- Freytag (HLF)反应。虽然HLF反应发现已经超过一百年，期间也有一些发展和改进，但该反应还有一些缺点需要克服：1）反应条件非常苛刻，经典的HLF反应通常需要在强酸性介质中紫外光解（或者加热）氮的氯化物产生氮自由基；2）HLF反应通常实现远程的卤化或者分子内的胺化，其他类型的官能团化较为少见，特别是远程C-C键的构建非常具有挑战性；3）HLF通常能够较好地实现叔碳的碳氢键的官能团化，仲碳的碳氢键可以反应，但效率较低，未活化的伯碳碳氢键通常不能进行官能团化。4）对映选择性HLF反应难以实现。这些缺点制约了HLF及其相关反应在有机合成中的应用。
       俞寿云课题组一直致力于可见光促进的氮自由基化学在有机合成中应用的研究。2015年，他们使用可见光促进的光氧化还原反应，利用磺酰胺氮氯化物作为氮自由基的前体，成功地在近中性的条件下实现了远程碳(sp3)-氢的酰胺化和氯化反应（Org. Lett.2015,17, 1894。如图1a）。该方案避免了经典HLF反应的强酸性和紫外光照射等苛刻条件。温和的反应条件使复杂化合物的后期修饰也成为可能。比如他们实现了具有重要生理作用的(-)-cis-myrtanylamine衍生物的酰胺化和Dehydroabietylamine衍生物的氯化（如图1b）。

图一

        最近，他们使用氧酰基肟衍生物作为亚胺自由基前体，使用铱的配合物作为光催化剂，通过亚胺自由基的1,5-氢迁移，并使用烯基硼酸作为自由基捕获剂，实现了远程C(sp3)-H烯基化，将经典的HLF反应拓展到碳碳构建领域（Org. Lett.2018,20, 5523。如图2）。该反应中叔碳氢可以很多好地烯基化，活化的仲碳氢也可以反应，但非活化的仲碳氢和伯碳氢的反应非常不好。

图二

       为了解决不同类型的C(sp3)-H的官能团化的问题，他们发展了一个新型的催化体系。使用氮叔丁基氧酰基的羟胺衍生物作为酰胺自由基前体，使用有机染料Eosin Y作为光催化剂，通过酰胺自由基的1,5-氢迁移，并使用烯基硼酸作为自由基捕获剂，实现了酰胺g-C(sp3)-H烯基化（Org. Lett.2018,20,6255。如图3）。该反应中，不论是活化还是非活化，伯、仲、叔碳氢都可以很多好地烯基化。该反应巧妙利用氮自由基上的取代基效应，通过调节氮自由基的电性，极性和位阻，实现了不同类型碳氢键的官能团化。

图三

       为了进一步提高反应的原子经济性，他们开发了一种在光氧化还原催化条件下酰胺自由基基引发的位点选择性C(sp3)–H/C(sp2)–H偶联的Minisci类型反应。该反应采用无需预官能团化的杂芳烃（如嘌呤、噻唑并嘧啶、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、噻唑以及喹喔啉等）作为偶联体，提供了一种在室温、无需使用过度金属、弱碱及氧化还原中性条件下实现的温和且高区域选择性酰胺远程C(sp3)–H杂芳基化的方法。该方法具有良好的官能团耐受性和广泛的底物适用范围，并为复杂活性生物分子的后期结构修饰提供了新策略。通过利用pH值或自由基极性，实现了不同杂芳烃连续和正交的C−H键官能团化。密度泛函数（DFT）计算可以解释和预测该反应的位点选择性和反应性。该反应扩大了Minisci反应的范围，可作为其替代或互补的方法（Nature Commun.2019,10, 4743. 图4）。

四

       为了解决对映选择性的远程C(sp3)-H官能团化这一挑战，他们发展了一种可见光氧化还原和铜协同催化策略实现的酰胺远程C(sp3)–H键不对称氰化反应的方法。该方法通过区域和对映选择性控制的方式将光诱导产生酰胺自由基引发的分子内1,5-HAT和手性铜催化剂催化的自由基氰基化反应进行整合。该方法具有高收率、高对映选择性、良好的官能团兼容性和广泛的底物适用范围等特点，是一种远程C(sp3)–H键不对称自由基氰基化反应的有效方法。对于非苄位碳原子远程C(sp3)–H键的底物，反应的立体选择性不理想（Org. Lett.2020,22, 5910。如图5）。

图五

文章来源：南京大学
俞寿云，南京大学副教授。1997年进入南京大学化学系学习，2001年获学士学位。同年进入中科院上海有机化学研究所生命有机国家重点实验室攻读博士学位，师从马大为研究员。2006年获得博士学位后留所任助理研究员。2007年10月至2010年4月在美国宾夕法尼亚大学化学系，从事博士后研究工作，导师Jeffrey W. Bode (Now at ETH）。2010年4月至8月，在上海有机化学研究所生命有机国家重点实验室工作。从2010年9月起，在南京大学化学化工学院任副教授。