姜超教授课题组:烷基硝酸酯合成化学研究上取得新进展

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近日，我院姜超教授课题组联合美国Scripps研究所余金权教授在化学类国际顶级期刊《ACS Catalysis》杂志在线发表了题为《实用氧化剂实现钯催化酮和酰胺衍生物β-C(sp3)-H硝酸酯化》（“Palladium-Catalyzed β C(sp3)−H Nitrooxylation of Ketones and Amides Using Practical Oxidants”）的研究论文。（https://doi.org/10.1021/acscatal.1c04188）。

       酮及其衍生物作为合成单元和天然产物在有机化学中无处不在。惰性β-C(sp3)-H的直接官能化可以进一步扩展酮的合成效用。与羧酸和胺的C(sp3)-H官能化相比，使用共价或瞬态导向基团的酮的β-C(sp3)-H 官能化在底物范围和转化方面都受到高度限制。在众多含氧官能团中，硝酸酯基团的结构和应用是独特而多样的。有机硝酸盐可作为一氧化氮供体在各种药物中广泛应用，如硝酸甘油。另外，硝酸酯基团是潜在的高能片段，可用于含能材料的开发研究中。此外，将其作为离去基团与不同亲核试剂反应，可获得多种高附加值的化合物。然而，硝酸酯类化合物的合成方法却鲜有报道。
        为此，姜超课题组开发了以廉价易得的九水硝酸铁同时作为硝酸酯基的来源和氧化剂制备β-C(sp3)-H硝酸酯化的酮衍生物的新方法。这种C-H硝酸酯化的合成方法具有反应条件温和、底物范围广、高度单选择性、官能团兼容性强等优点。

图2酮衍生物C(sp3)-H硝酸酯化底物范围

       为了进一步发展C-H硝酸酯化的合成策略，作者又将注意力转向天然酰胺衍生物。经过大量的尝试与探索，在酮底物的工作基础上，建立了以硝酸银作为硝酸酯基的来源，N-碘代丁二酰亚胺（NIS）作为氧化剂制备C(sp3)-H硝酸酯化的酰胺衍生物的新方法。该反应无需安装导向基，单取代选择性高，并且具有广泛的普适性以及良好的官能团耐受性，包括酯基，三氟甲基，氟官能团，醚官能团等一系列链状酰胺和内酰胺都可以在温和的条件下实现β-硝酸酯化，该反应可以克级规模放大，证明了酰胺硝基氧基化的潜在可扩展性。

图3天然酰胺衍生物C(sp3)-H硝酸酯化底物范围

        为了阐述酮底物的反应机理，作者制备合成了Pd(II)中间体，并分别用作催化剂和底物，在标准反应条件下反应，均能以中等产率得到β-C(sp3)-H硝酸酯化产物，从侧面了证实了反应过程中可能经历了二价环钯中间体。由此提出了Pd(II)/Pd(III)/Pd(IV)的催化循环机理。

       综上，姜超课题组联合余金权教授团队实现了简单导向基团修饰的酮底物以及天然酰胺底物β-C(sp3)-H硝酸酯化反应。九水硝酸铁(III)作为酮底物C(sp3)-H硝基氧化的氧化剂和硝酸盐来源非常具有实用价值。中性酰胺的β-C(sp3)-H 硝酸酯化是通过将NIS作为氧化剂和硝酸银作为硝酸盐源来实现的，吡啶3-磺酸配体是实现优异反应性的最佳选择。钯环中间体的表征为酮底物中氨基氧酰胺助剂的L,X型配位模式提供了证据，对提出的Pd(II)/Pd(III)/Pd(IV)催化循环提供了依据。
据悉，南京理工大学博士生薛媛和美国Scripps研究所博士生Han Seul Park是本文共同第一作者，该研究由国家自然科学基金（21772092）、南京理工大学、江苏省高等学校优先学术发展项目资助。
全文链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.1c04188


作者简介
姜超
姜超，南京理工大学教授，博士生导师。
主页：http://synking-chem.com/


余金权
余金权教授，美国scripps研究所教授，Member of the American Academy of Arts and Sciences（2019），是国际上C-H键活化领域最为活跃的华人学者。他的研究领域主要为：C-H键活化研究及其在新药研发和天然产物全合成领域的应用。他在惰性C-H键的选择性活化和重组研究方面开展了非常原创的工作，例如弱配位作用促进的金属钯催化的C-H键活化、远程C-H键活化和不对称催化的C-H键活化等。余金权教授已在Nature、Science、Nature Chemistry、JACS、Angew等国际著名期刊上发表270余篇学术论文，并获得了Pedler Award, Royal Society Chemistry（2017），Elias J. Corey Award（2014）、Raymond and Beverly Sackler Prize in the Physical Sciences（2013）、ACS Cope Scholar Award（2012）、Mukaiyama Award（2012）等诸多国际著名奖项。2016年获美国跨领域最高奖——麦克阿瑟天才奖。
主页：https://www.scripps.edu/yu/index.html


文章来源：南京理工大学
       姜超，南京理工大学化工学院副教授。主要研究方向：有机化学中新合成方法，金属催化有机反应，药物中间体的合成。2013年度南京理工大学“紫金之星”人才计划科研启动基金。