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[材料资讯] 王芒教授团队在三氟甲基化方法学领域取得重要进展

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发表于 2021-11-26 08:00:00 | 显示全部楼层 |阅读模式
近日,我院王芒教授团队在三氟甲基化方法学研究领域取得新进展。该研究首次基于N-CF3腈鎓离子与1,3-偶极子的环合反应,制备了结构多样的N-CF3唑。该成果以“An N-Trifluoromethylation/Cyclization Strategy for Accessing Diverse N-Trifluoromethyl Azoles from Nitriles and 1,3-Dipoles”(一种N-三氟甲基化/环合策略——从腈和1,3-偶极子多样性合成N-三氟甲基唑)为题,在国际知名期刊《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)(影响因子:15.336)上发表。化学学院吉林省有机功能分子设计与合成重点实验室王芒、青年教师许聪以及化学学院功能材料化学研究所关威教授为文章通讯作者,博士研究生张入中为文章第一作者。
         三氟甲基(CF3)作为一类重要的含氟有机官能团,能显著改变分子的理化性质(溶解度、亲脂性、构象、pKa和膜渗透性)、代谢稳定性和生物利用度,因此将其引入有机分子是调节生物活性分子性质的常用策略,近年来引起了研究者们极大的兴趣。研究表明,唑类杂环的N上键连CF3形成的N-CF3唑是药物化学中非常有价值的优势结构(图1)。然而,N-CF3唑类化合物尚未在药物研发中得到运用,主要原因是该类物质的合成极具挑战性,至今仍是合成化学及氟化学领域的研究难点。

三氟甲基化

三氟甲基化
图1 具有生物活性的N-三氟甲基唑
        传统的N-CF3唑的合成依赖于杂环N上预引官能团的多氟化。由于氟化法需要进行预官能化,合成步骤繁琐、底物耐受性差,且后期氟试剂的用量大,因此,成功的实例十分有限。相比之下,向N上直接引入CF3是一条经济、便捷的途径。由于N-三氟甲基化方法学研究才刚刚起步,目前尚未建立普适、成熟的方法用于N-CF3唑的合成。
        多年来,王芒课题组一直致力于高效三氟甲基化试剂的合成及应用研究,取得了系列创新性研究结果,推动了三氟甲基化新试剂领域的发展。他们继2013年首次利用高分辨质谱检测到[PhICF3]+物种的存在(Chem. Eur. J. 2013, 19, 9104−9109)后,2018年又首次利用简单、直接的配体交换反应制备了空气中稳定的外配位型三氟甲基-λ3-碘烷(PhICF3Cl),解决了氟化学领域的一项难题(Org. Lett. 2018, 20, 3933−3937)。由于PhICF3Cl 中的I—Cl键较长,分子具有部分离子性,相比共价性的Togni试剂具有更加高效的CF3 转移能力。事实证明,PhICF3Cl 可在无催化、无活化条件下直接进行多种类型的三氟甲基化反应。
        近期,他们再次利用该种外配位型三氟甲基高碘烷(PhICF3Cl)作为高效的三氟甲基源,在N-三氟甲基唑类化合物的合成新策略研究领域取得了重要进展。该工作选择易得且结构丰富的腈作为起始原料,探索了腈的N-三氟甲基化反应;在温和条件下,首次获得N-CF3亚胺酰氯及DMAP稳定的N-CF3腈鎓离子。结合腈鎓离子在含氮杂环化合物合成中的应用,他们将上述两种含NCF3中间体作为N-CF3腈鎓离子的前体,设计并实施了系列[3+2]环合反应。通过选择不同的1,3-偶极子,如,叠氮化钠、甲基异腈或重氮化物,与N-CF3腈鎓离子进行 [3+2]环合反应,结果发现,反应均可顺利进行。通过优化,高产率地制备了N-CF3四氮唑、N-CF3咪唑以及N-CF3 1,2,3-三氮唑。不同的腈,包括芳腈、脂肪腈、不饱和腈等,均适用于N-三氟甲基化环合反应。该工作的产物N-CF3唑在药物分子结构修饰中的应用也进一步展示了其方法学的实用价值。理论计算表明,反应的关键中间体N-CF3腈鎓离子以亚胺酰基正离子的异构形式存在在能量上有利,[3+2]环合反应可能经历一个分步的加成、环合过程。总之,新合成方法操作简便、原料易得且选择宽泛、具有可拓展性。可以预见,新合成策略的发展必将助力新药创制、农用化学品研发、新材料合成等研究领域。

三氟甲基化

三氟甲基化
图2 N-三氟甲基化/环合策略合成N-三氟甲基唑
        该工作得到国家自然科学基金(21672032、21802016)、吉林省科技厅(20190103127JH、20200201067JC)和吉林省教育厅(JJKH20201166KJ)项目资助。




        文章来源:东北师范大学
        王芒,东北师范大学化学学院教授,博士生导师。研究方向为有机合成化学,主要围绕含硫有机中间体的新合成方法学的建立开展工作,发展了系列杂环、碳环化合物合成新途径。在Chem. Rev.、 Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.、Synthesis、Tetrahedron Letter等国际著名期刊上发表SCI检索论文40余篇; 主持各级别项目14项;申请发明专利5项。博士毕业后,于2005年至2006年期间,在瑞士洛桑联邦高工从事博士后访问研究。2006年回国后,独立开展研究工作,目前课题组成员有博士研究生及硕士研究生14名。近年来,在以设计合成具有生物活性的有机小分子为目的的有机合成方法学的研究方面,获得了一些重要的实验结果,尤其是围绕着极化烯烃的alpha-官能化反应所开展的系统性研究工作,为该研究领域开辟了新方向。2008年,参与的基于多样性和性能导向的有机功能分子的设计、合成及应用研究荣获吉林省科技进步一等奖。2009年入选东北师范大学首届“东师学者”青年学术骨干培养计划。2011年入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”。



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