朴海龙研究员团队揭示药物二甲双胍的作用靶点及分子机制

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近日，我所中国科学院分离分析化学重点实验室生物分子功能与机制研究组（1821组）朴海龙研究员团队与厦门大学林圣彩院士团队和邓贤明教授团队合作，鉴定到二甲双胍直接作用的分子靶点为PEN2（γ-secretase的亚基），并进一步揭示了这一分子间的相互作用介导的溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，阐释了AMPK相关途径在二甲双胍所介导的降糖、延长寿命和延缓衰老等功能上发挥的重要作用。
　　二甲双胍，作为治疗二型糖尿病的一线药物，可降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，同时，也被发现具有能潜在地抵抗由于糖尿病所引起的多种癌症的效果。然而，它的分子靶点却一直不清楚，这极大地限制了我们对二甲双胍的理解和应用。
　　本工作中，研究人员通过合成二甲双胍的化学探针，从细胞中“钓”出了多种可能和二甲双胍结合的蛋白，并通过后续大量的分子生物学实验，最终找到了一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。进一步研究表明，PEN2就是二甲双胍通过启动溶酶体途径激活AMPK，达到降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多效果的关键所在。

　　近年来，朴海龙团队与林圣彩团队密切合作，围绕细胞对营养物质与能量的感知机制以及相关疾病的代谢紊乱机制等研究取得了一系列成果，发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，并打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知（Nature，2017；Cell Research，2021)。基于合作团队发现的溶酶体AMPK通路，他们揭示了AMPK依赖于不同应激的状态的时空调控（Cell Research，2019），揭示了钙离子通道TRPV介导了缩醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的过程，让葡萄糖感知的通路全线贯通（Cell Metabolism，2019）。
　　相关成果以“Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2”为题，于近日发表在《自然》（Nature）上。该工作得到了国家自然科学基金等项目资助。（文/图 王稳）
　　文章链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04431-8


        文章来源：大连化物所
       朴海龙，博士，中国科学院大连化学物理研究所研究员。2003年和2009年于韩国国立庆尚大学分别获理学硕士和博士学位，2009.9-2014.1在美国M.D.安德森癌症中心从事博士后研究。2014年2月全职回国到大连化学物理研究所转化医学科学研究中心工作。2015年5月获得中国科学院“百人计划”择优支持项目，聘任为生物技术部转化医学科学研究中心研究员。
        林圣彩教授于1984年获厦门大学生物系学士学位，1985年由CUSBEA项目赴美留学，1991年获美国德克萨斯大学西南医学中心生物化学博士，1991-1995年Howard Hughes Institute at UCSD博士后，1995-2001年新加坡国立大学分子与细胞生物学研究所担任助理教授、研究室主任，2001-2006年香港科技大学生化系任助理教授、副教授（获终身职位），2001-2006年兼职于厦门大学生命科学学院，2003年底出任院长(至2017年)，2006年至今全职任厦门大学生命科学学院“长江学者奖励计划”特聘教授。
       林教授曾获国家杰出青年自然科学基金。迄今为止发表SCI论文111篇，他引次数达一万余次。其研究成果“揭示营养匮乏引发细胞自噬的分子机制”入选科技部2012年度“中国科学十大进展”，“葡萄糖的感知及其生物学意义”被中国科协评选为2017年度“中国生命科学十大进展”; 2017年度生物化学学会的邹承鲁杰出研究论文奖。现任中国生物化学与分子生物学会副理事长。