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[材料资讯] 雷晓光团队与合作者共同开发出促进心脏再生和治疗心梗的小分子药物组合

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发表于 2022-4-14 13:00:00 | 显示全部楼层 |阅读模式
2022年4月7日,北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心雷晓光教授团队与北京大学未来技术学院熊敬维教授以及复旦大学赵世民教授团队合作在Cell Stem Cell杂志上发表了题为 A small molecule cocktail promotes mammalian cardiomyocyte proliferation and heart regeneration 的科研论文, 首次报道了5个小分子药物组合可以有效促进成年大鼠心脏再生,并且证明该药物组合对心肌梗塞有良好的治疗作用。
        心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手,其中急性心梗可导致心肌细胞大量死亡,而剩余的心肌再生能力有限,最终导致心脏纤维化和心力衰竭。目前临床上治疗心衰的方法只能部分缓解心梗患者的症状,无法从根本上解决心梗后心肌细胞大量丢失的问题,所以业界对心脏再生医学寄予厚望。目前心脏再生领域仍存在许多未解决的问题,如尚未找到成年哺乳动物心脏干细胞,心脏细胞移植效率低且容易引起心律失常,心脏纤维细胞转分化为心肌细胞效率低等。同时,研究发现斑马鱼和乳鼠的心脏损伤后主要通过诱导心肌细胞增殖实现原位心脏再生,但是成年哺乳动物心肌细胞增殖率非常低,导致心脏损伤后不能再生。因此,提高成年哺乳动物内源性心肌细胞的增殖对心脏再生至关重要。然而目前已报道的基因、microRNAs(miRNAs)、化学小分子等诱导哺乳动物心肌细胞增殖的手段存在效率低、容易引起心律失常、需要依赖病毒作为递送工具等不足,不能满足临床转化需求。

心脏再生

心脏再生
        为了解决心脏再生重大难题,研究人员首先利用双荧光细胞周期报告系统FUCCI(标记有丝分裂S-G2-M期)和MADM(显示胞质分裂),以及一套高通量筛选系统,从化学小分子文库中筛选出13个能有效诱导心肌细胞进入细胞周期的小分子。值得一提的是,除MCT1抑制剂外,单个小分子基本不能诱导心肌细胞胞质分裂。因此研究者将单个小分子两两组合后验证其药效,并结合数学模型预测促增殖效果最佳的小分子组合,进一步通过体内、体外实验验证发现由盐酸去氧肾上腺素(α-adrenergic receptor激动剂)、巴瑞克替尼(JAK抑制剂)、去氢骆驼蓬碱(DRYK抑制剂)、VO-Ohpic trihydrate(PTEN抑制剂)和AZD3965(MCT1抑制剂)组成的小分子组合5SM,可成功诱导成年大、小鼠和人的心肌细胞重新进入细胞周期并且发生胞质分裂。随后研究人员建立大鼠心肌梗塞模型,发现5SM可显著改善成年大鼠心梗后的心脏功能,减少心脏纤维化面积。最后研究人员结合单细胞转录组测序(scRNA-seq)、ATAC-seq等组学和生物化学等技术,发现5SM诱导静止期的心肌细胞进入去分化状态,随后进入增殖状态;同时,5SM通过激活乳酸信号和mTOR通路,促进心肌细胞代谢由氧化磷酸化向糖酵解转换,最终诱导心肌细胞增殖和分裂(见下图)。该研究首次在国际上发现促进心脏原位再生的全小分子药物组合,揭示了心脏再生领域新的细胞和分子机制,为临床转化提供了新的候选小分子药物及新技术。
       北京大学熊敬维教授、雷晓光教授以及复旦大学赵世民教授为共同通讯作者。北京大学未来技术学院博士研究生杜建勇(已经毕业)和郑丽霞为文章共同第一作者,中科院遗传发育所屠强研究员和杨航、同济大学魏珂教授和冯梦颖、复旦大学杨万洁、北京大学朱小君副研究员、高芃博士、郭富生、梁如琪、白林鹭、王子豪等对本文做出了重要贡献。该工作得到科技部“发育编程及其代谢调节”重点专项、国家自然科学基金委重点项目、阿斯利康(中国)、北京市卓越青年科学家计划、北京分子科学国家研究中心、北京大学分子医学南京转化研究院、北大-清华生命科学联合中心等多方面科研经费的资助。
       原文链接:https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.03.009


         文章来源:北京大学
      雷晓光,北京大学化学与分子工程学院教授, 药学院-天然与仿生药物国家重点实验室兼职教授,主要从事天然产物全合成、化学生物学与创新药物研究。2001年本科毕业于北京大学化学学院;2006年获得美国波士顿大学有机合成化学博士学位;2006-2008年在美国哥伦比亚大学从事生物有机化学博士后研究;2008-2013年任北京生命科学研究所研究员、高级研究员,2014年全职加入北京大学化学学院。
       唐淳,北京大学教授,美国马里兰大学生物化学博士。2003至2007年在美国国立卫生研究院(NIH)从事博士后研究,2008至 2009年任美国密苏里大学生物化学系终生制助理教授(Tenure-track Assistant Professor),2009年底入选中国科学院“计划”,加盟中科院武汉物理与数学研究所工作。主要研究方向为溶液核磁共振、生物物理和结构生物学,长期从事生物大分子核磁的新技术新方法的研究,建立发展了顺磁核磁技术并对生物大分子进行溶液动力学的表征。发表论文27篇,其中第一作者论文10篇(3篇于Nature),通讯作者论文3篇,他引累计1000余次,多次受邀在国内、国际学术会议上作报告。唐淳研究员于2011年获国际组织人类前沿科学计划(HFSP)资助,2012年获霍华德休斯医学研究所(HHMI)国际青年科学家奖,中组部首批“青年拔尖人才”,国家自然科学基金杰出青年基金,国家重大科学研究计划(973)首席科学家,2013年获“百千万人才工程”国家级人选。
       熊敬维博士1991年毕业于中国科学院动物研究所,并获细胞生物学博士学位。于1994年至1999年在Mount Sinai 医学院进行小鼠发育遗传学的博士后研究; 1999年至2005年在哈佛大学麻省总医院博士后(1999-2002)和讲师(2002-2005)进行斑马鱼发育遗传学的研究。2005-2008年被聘为麻省总医院实验室主任,助理教授,以及哈佛大学医学院讲师、助理教授。2008年10月回国担任北京大学分子医学研究所心血管发育生物学实验室主任、教授。曾获得美国国立健康研究所 K01青年学者奖(2002),哈佛大学Milton学者奖(2008)和Bayer学者奖(2014)。发现斑马鱼cloche位点的遗传及物理定位,发现lycat是cloche的候选基因 (cloche是一种经典的血管内皮和血细胞缺陷的遗传突变体),并系统分析了Lycat基因在血管内皮和血液干细胞发育中的关键作用 (Wang et al., 2007 Blood; Xiong et al., 2008 Circulation Research)。率先建立CRISPR系统诱导的斑马鱼基因定点突变和同源重组介导的DNA系列(如LoxP系列)定点敲入技术(Chang et al., 2013 Cell Research)和大鼠基因定点突变技术(Hu et al., 2013 Cell Research)。发现多种调控心血管发育的关键基因pku300,ptpn9, talin1等(Wang et al., 2013 Journal of Cell Science; Bu et al., 2014 Journal of Cell Science; Wu et al., 2015 FASEB Journal)。率先在国内建立斑马鱼成年心脏再生研究平台,发现H2O2信号调控斑马鱼心脏再生,为深入研究心脏干细胞和心脏再生医学的分子遗传机制奠定了扎实基础(Xiong and Chang, 2013 Birth Defects Research (part C); Han et al., 2014 Cell Research; Diao et al., 2015 Developmental Biology)。目前主要利用模式动物研究心血管发育与再生的分子遗传机制。2008年以来获国家自然科学基金委面上项目两项和重点项目一项,科技部 “973”项目课题负责人和科技部“发育与生殖重大研究计划”项目课题骨干各一项,以及AstraZeneca国际合作项目一项。
        赵世民教授,复旦大学妇产科研究所所长,国家基金委“创新群体”负责人,中组部“万人计划”创新团队负责人,科技部“创新人才推进计划” 重点领域创新团队负责人,国家重大基础研究项目(973)首席科学家。赵教授长期从事营养代谢物失调与人类疾病关系基础研究,专注于包括代谢酶、代谢产物等相关分子信号调控及其致病机理的研究,其多个开创性发现,开辟了代谢调控研究的新领域。




















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