2月23日，中国科学院上海硅酸盐研究所召开上海市基础研究领域重点项目“面向肿瘤高效治疗的纳米催化医学基础研究”项目启动会。上海市科学技术委员会总工程师赵健、基础研究处处长宋扬，项目专家组组长、上海交大医学院附属上海市第六人民医院张长青副院长，专家组成员上海交通大学医学院附属仁济医院刘颖斌教授、上海交通大学李富友教授、华东师范大学田阳教授和姜雪峰教授，上海硅酸盐所副所长吴成铁研究员、科技综合处刘军处长，以及项目组主要成员中科院院士、上海硅酸盐所施剑林研究员，上海硅酸盐所陈航榕研究员，上海大学陈雨教授，华东理工大学李永生教授等参加会议，会议由项目专家组组长张长青主持。
　　会议伊始，施剑林介绍到会领导和专家。吴成铁致辞，他对与会领导及专家表示欢迎，感谢市科委及到会专家对上海市基础研究领域项目的大力支持，作为项目承担单位，上海硅酸盐所将为项目的顺利开展与实施提供重要的保障。
　　赵健在讲话中表示，基础研究是核心技术之根，原始创新之源，关乎我国源头创新能力和国际科技竞争力的提升。希望通过本项目的实施，能够为肿瘤治疗这一关于人民生命健康的重要课题提供科技支撑，为上海生物医药产业的发展提供创新策源。
　　项目组负责人施剑林总体汇报了项目的研究目标及内容、技术路线、拟解决的重大科学问题、主要创新点、任务分工、关键节点进度安排和组织管理模式。各课题负责人分别就课题实施方案作了详细汇报。
　　项目专家组听取了相关报告后，围绕非毒性药物的纳米医学催化材料的设计与可控制备，肿瘤特异性、高效、安全的纳米催化治疗及其机制、安全性等进行了深入的交流和讨论。针对专家组的建议，项目组后续将对实验方案做进一步完善。

近日，ELSEVIER（爱思唯尔）在“中国高被引学者”微站上公布“2020年中国高被引学者（Highly Cited Chinese Researchers）榜单”，中国科学院上海硅酸盐研究所有8名学者入选，其中施剑林研究员、陈立东研究员、吴成铁研究员、史迅研究员、温兆银研究员、常江研究员和王文中研究员入选材料科学与工程领域，黄富强研究员入选化学领域。
　　据悉，“2020年中国高被引学者榜单”上榜学者共计4023人，分别来自373所高校、企业及科研机构，覆盖了教育部10个学科领域、84个一级学科，其中中国科学院上榜441人。该榜单研究数据来自爱思唯尔旗下的Scopus数据库，Scopus是全球最大的同行评议学术论文索引摘要数据库，能够提供海量的与科研活动有关的文献、作者和研究机构数据。

10月22日下午，由复旦大学材料科学系主办的功能与结构材料高层系列论坛之院士讲坛在光华楼袁天凡报告厅开讲。中国科学院院士施剑林应邀带来题为“无机纳米材料和纳米催化医学”的首场学术报告。材料科学系师生一百余人参加，报告会由材料科学系主任孙大林主持。

       施剑林院士从研究内容、研究意义、科研趣事等多个角度对自己的研究工作进行了介绍。在1983到2005年期间，他主要从事先进陶瓷材料制备科学，烧结理论，结构陶瓷高温可靠性评价透明陶瓷等研究工作。1998年之后主要从事无机纳米材料，介孔材料与介孔主客体复合材料的合成、非均相催化性能与环境应用。近十多年，施院士重点开展了介孔纳米颗粒的可控合成及其生物相容性、多功能化、药物运输和纳米诊疗剂等方面的研究。最近提出了“纳米催化医学”的全新研究前沿方向，使用无毒纳米颗粒代替传统的有毒化疗药物，通过引发瘤内原位的催化反应达到抗肿瘤的目的。
        在交流互动环节，施剑林院士分享了自己的研究思路发展以及“纳米催化医学”在对治疗膀胱癌等实体肿瘤方面的特殊应用，在场师生受益匪浅。
       施剑林，中国科学院上海硅酸盐研究所研究员，博士生导师。中科院首批“百人计划”入选者，国家杰出青年基金获得者，教育部长江学者特聘教授。发表SCI论文460余篇，SCI他人引用41000余次，H-index为114,2015年至今被选为全球高被引科学家。以第一完成人获得国家自然科学二等奖一项、上海市自然科学一等奖两项和上海市科技进步一等奖一项等科技奖励。另获两院院士评选中国十大科技进展、中国青年科技奖、中科院青年科学家奖、上海市自然科学牡丹奖、上海市科技精英等奖励。

中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林院士和胡萍等人创新地将肽核酸（PNA）应用于胰腺癌基因治疗，提出一种肽核酸负载于层状双氢氧化物用于胰腺癌基因治疗的方法，可选择性识别并高效沉默胰腺导管癌（PDAC）突变KRAS基因，达到抑制肿瘤生长的目的。相关成果发表在Small（DOI：10.1002/smll.201907233）上。

相比于传统基因疗法使用的DNA或RNA，PNA是一种人工合成的核酸模拟物，由中性聚酰胺骨架取代DNA带负电的磷酸骨架制得。与传统的基因治疗中带负电荷的DNA或RNA相比，中性的PNA可以与双链DNA中的互补序列配对，形成PNA-DNA杂交体，两条链之间没有静电排斥，结合稳定性显著增强。此外，为了改善PNA的水溶性和提高输运效率，本工作制备了超小层状双氢氧化物（LDHs）纳米输运载体材料递送靶向突变KRAS癌基因的PNA片段，构建了LDHs/PNA纳米治疗体系。在治疗过程中，LDHs/PNA首先被癌细胞吞噬成为吞噬体，接着吞噬体与溶酶体融合将LDHs/PNA转运至溶酶体中，由于LDHs特有的质子海绵效应，PNA从溶酶体释放扩散至细胞核中，高度特异性识别突变基因序列形成稳定的PNA-DNA杂交体，进而抑制胰腺癌细胞KRAS突变基因的复制。由于致瘤性KRAS基因与癌细胞的增殖紧密相关，沉默KRAS突变基因致使癌细胞增殖减缓，血管生成减少，ATP产生减少等，进而抑制胰腺癌肿瘤生长。PDAC异种移植小鼠模型活体实验证明LDHs/PNA能高效沉默KRAS突变癌基因，抑制癌细胞增殖，显著改善小鼠整体存活率。

4月8日，《美国化学会志》期刊在线发表了题为《近红外电压纳米探针用于实时监控小鼠和斑马鱼神经活动》的研究论文，报道了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杜久林研究组与中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林、步文博研究组的一项合作研究成果。该研究开发了一种可用近红外光激发的电压荧光纳米探针，成功监测了斑马鱼和小鼠脑中神经元膜电位的动态变化。
　　群体神经元活动的在体检测是揭示神经系统功能机制的关键。目前，神经元钙离子荧光成像是主要手段之一。然而，相比于神经脉冲信号，钙离子荧光信号的动力学相对较慢，且很难推断出与之对应的神经脉冲的频率和数量。因此，神经科学界迫切期望能开发出对细胞膜电位变化敏感、有高信噪比的纳米粒子或荧光分子探针，从而实现高时空分辨率、大范围神经元集群电活动的活体检测。现有的荧光电压探针只能用紫外或可见光激发，因其在活组织中易于吸收和散射而只能应用于大脑浅层。相比于可见光或紫外光，红外光（750 nm - l000 nm）在生物组织中穿透能力更强，穿透深度可达厘米量级，被称为“生物组织的光学窗口”。因此，如何研发高灵敏的、并可用近红外光激发的电压敏感探针已成为目前国际神经科学领域重点攻克的技术难关之一。

　　稀土元素掺杂的上转换纳米颗粒（UCNPs）是一类近红外光激发，紫外、可见光多重发射的反斯托克斯发光纳米材料。由于其深组织穿透度、低背景荧光、多重发射的特性，已在生物成像与活体诊疗的应用中获得广泛关注。在该工作中，研究人员设计和制备了一种基于UCNPs的电压敏感探针。首先将UCNPs固定在细胞膜上，然后将六硝基二苯胺（DPA）嵌入细胞膜磷脂双分子层。在细胞静息状态下，带负电荷的DPA在细胞膜外侧富集，UCNP与DPA之间距离在10 nm以内，因此形成发光共振能量转移体系（FRET），UCNPs发光被DAP吸收，检测到的光信号较弱。当细胞去极化后，DPA在电场作用下在细胞膜内侧富集，UCNP与DPA之间距离超过10 nm，FRET效应消失，从而恢复UCNPs的发光。
　　为验证该电压纳米探针在神经元电活动检测中的优势，研究人员应用该纳米探针分别检测了斑马鱼前脑神经元的嗅觉反应和小鼠新皮层神经元膜电位振荡随麻醉深度的变化。神经元的电活动具有丰富的动态性，而以往开发的基于荧光蛋白电压探针的信噪比较低，大都需要平均多次才能得到清晰的感觉反应。更严重的是，此类探针极易荧光淬灭，因此可记录时间较短，严重限制了其实用性。应用新开发的电压纳米探针，研究人员研究了斑马鱼前脑神经元对食物刺激的反应。在近红外光激发下，单次施加该食物刺激即可显著增强神经元的荧光信号，并可在连续数次刺激下稳定记录。进一步地，得益于UCNPs较低程度的淬灭，活体记录时间可长达30分钟，远高于目前的蛋白分子探针。
　　哺乳动物神经元膜电位的阈下振荡，反映了动物个体的脑状态及其变化。在深度睡眠和麻醉状态下，脑状态主要是慢波；在动物趋于清醒时，慢波减弱甚至消失，取代以高频电活动。基于钙离子成像所反映的神经活动难以体现这种阈下膜电位振荡，研究人员在小鼠初级体感皮层中注入电压纳米探针，并考察了戊巴比妥麻醉不同深度下的神经元阈下膜电位活动。在深度麻醉状态下，纳米探针发光存在低频振荡现象，提示此状态下阈下膜电位以慢波为主。通过机械刺激小鼠尾巴提高其清醒水平后，纳米探针发光的低频振荡先减弱，高频成分相对增强，在10分钟后恢复至原有水平。此现象说明纳米探针的发光强度可真实反映脑电成分的相应变化。
　　综上所述，该工作为设计可用近红外光激发的电压敏感探针提供了全新思路，为探究深层活体组织中神经活动开辟了实时动态监测的新方法。
　　该项工作由杜久林组博士后刘佳男、副研究员张荣伟和尚春峰在研究员杜久林以及上海硅酸盐所研究员施剑林、步文博的共同指导下完成。杜久林研究组博士张俞、许兵以及蒲慕明研究组的冯芸也做了重要贡献。该工作得到国家自然科学基金委员会、科技部、中科院和上海市的资助。

催化和生物医学通常被认为是两个独立的研究领域。近年来，随着纳米化学的发展，大量的纳米催化剂，如纳米酶、光催化试剂和电催化试剂等也都在体内被用于启动催化反应和调节生物微环境以实现治疗的效果。纳米催化剂在生物医学领域的应用也得到了迅速的发展，并有望推动纳米医学这一分支学科的前进。在过去的一个世纪里，许多化学家都在努力地将具有高效和高选择性的催化剂巧妙地转化为纳米诊疗药物，通过催化反应来优化治疗的结果。

中科院上海硅酸盐研究所施剑林研究员、陈雨研究员等人根据催化反应的基本反应因素，对构建纳米药物的基本原理进行了综述说明；然后全面介绍了这一新兴领域的最新研究进展，并详细讨论了具有诊疗功能的纳米催化系统的内在机理。
BowenYang, Yu Chen, Jianlin Shi. et al. Nanocatalytic Medicine. Advanced Materials. 2019
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201901778

11月22日，中国科学院公布2019年中国科学院新增院士名单，中国工程院公布2019年中国工程院新增院士名单，中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林研究员当选中国科学院院士。在2019年新当选中国科学院院士座谈会上，中科院党组书记、院长、学部主席团执行主席白春礼为新当选院士颁发院士证书并讲话。
　　施剑林，男，1963年12月出生，1989年于上海硅酸盐所毕业并获博士学位。现为上海硅酸盐所研究员，博士生导师。
　　施剑林长期从事无机纳米材料合成及纳米生物医药研究。设计合成系列用于静脉给药肿瘤治疗的无机纳米多孔结构/材料，基于此成功实现肿瘤细胞核靶向药物输运；开拓纳米催化治疗研究新方向。以通讯（含共同通讯）及第一作者发表SCI收录论文460篇，其中Nat. Nanotech. 1篇，Nat. Commun. 1篇，JACS 15篇，Angew. Chem. 10篇，Adv. Mater. 31篇，以上论文他引33000余次，ESI高被引论文41篇，H因子106。2015年至今连续入选Thomson Reuters全球高被引作者。以首席科学家或负责人承担纳米重大研究计划、973、863、国家自然科学基金重点项目等20余项；5项授权发明专利获实施。培养杰青2人，优青1人。以第一完成人获2011年国家自然科学二等奖1项、上海市自然科学一等奖2项和科学技术进步一等奖1项。介孔药物输运工作入选2005年度两院院士评选的中国十大科技进展。

在各种恶性肿瘤治疗中，持续的肿瘤氧合作用是至关重要的，尤其是II型光动力治疗(PDT)，其严重依赖于肿瘤内氧水平以产生活性氧。在此，中科院上海硅酸盐研究所施剑林研究团队通过光合蓝藻细胞和Chlorine6(Ce6)光敏剂的杂交产生Ce6整合的光敏细胞，即ceCyan，为克服II型PDT肿瘤障碍提供了一种简便的方法。

在单源激光(660 nm)照射下，蓝藻细胞会通过光合作用持续产生O2，而整合的光敏剂会立即产生大量的活性单线态氧 (1O2)，从而可以在杂交细胞中同时实现对恶性肿瘤的破坏。基于级联氧化和光敏效应，显性细胞毒性和光动力学疗法已在体外和体内成功被证明。这项工作为基于杂交微生物的生物相容性和有效的PDT提供了一个概念性和实践性的范例，展示了微生物纳米医学在临床PDT中的广阔应用前景。


Minfeng Huo, Liying Wang, Linlin Zhang, et al.Photosynthetic Tumor Oxygenation by Photosensitized Cyanobacterial Cells forEnhanced Photodynamic Therapy. Angew.Chem. Int. Edit., 2019.
https://doi.org/10.1002/anie.201912824

2018国家自然科学基金重点项目-基于介孔纳米颗粒催化反应的肿瘤非毒化学治疗
批准号        21835007        学科分类        ( B050404 )
负责人        施剑林        职称                单位名称        中国科学院上海硅酸盐研究所
资助金额        300万元        项目类别        重点项目        起止年月        2019年01月01日 至 2023年12月31日

报告主题：介孔与介孔复合材料的可控合成及催化和生物应用
报告人：施剑林 研究员 （中科院上海硅酸盐研究所，高性能陶瓷和超微结构国家重点实验室）
主持人：李高仁教授
时间：2018年5月8日（星期二）下午4:00 ~ 5:30
地点：中山大学丰盛堂芙兰学术中心A403


施剑林研究员简介
中国科学院上海硅酸盐研究所研究员，博士生导师。1983年毕业于南京工业大学，1989年于上海硅酸盐研究所获博士学位，曾任上海硅酸盐研究所所长，高性能陶瓷与超微结构国家重点实验室主任。中科院首批“百人计划”入选者（1994），国家杰出青年基金获得者（1996），教育部长江学者特聘教授（2008）。担任国家重大基础研究计划和国家重点纳米专项首席科学家，同时还承担并负责多项国家自然科学重点基金、“863”材料高技术和科学院创新方向性等多项国家与地方科研项目。曾从事先进陶瓷材料制备科学，烧结理论，结构陶瓷高温可靠性评价透明陶瓷等研究（1983-2005），现主要从事无机纳米材料，介孔材料与介孔主客体复合材料的合成、非均相催化性能与环境应用；介孔纳米颗粒的可控合成及其生物相容性、多功能化、药物输运和纳米诊疗剂等方面的研究（1998至今）。发表杂志SCI论文460余篇，他人引用25, 000余次，H-index为87，并被Thomson Reuters选为2015-2017年度全球高被引科学家。以第一完成人获国家自然科学二等奖一项（2011年度）、上海市自然科学一等奖两项（2008，2014）和上海市科技进步一等奖（2009）一项等科技奖励。 另获两院院士评选中国十大科技进展（2005）、中国青年科技奖、中科院青年科学家奖、上海市自然科学牡丹奖、上海市科技精英等奖励。

中国科学院上海硅酸盐研究所该所施剑林研究员和陈雨研究员，近日发表论文，在国际上率先提出“纳米催化医学”（NanocatalyticMedicine，NCM）的新概念，有望为个性化生物医学提供一种全新且低毒有效的癌症诊疗解决方案。

常规的肿瘤化疗采用高细胞毒性的化疗药物，在杀死癌细胞的同时，正常细胞“自损八百”。

如果能用无毒/低毒的纳米颗粒，选择性地催化/触发肿瘤组织内部的特定化学反应，在局部产生数量可观的特定反应产物，就可能在不对正常组织产生显著副作用的情况下，实现肿瘤特异性的治疗和成像，以达到防治癌症目的。这有别于传统的临床癌症诊疗模式，被称为“纳米催化医学”。基于在该领域的长期积累和突破性研究成果，施剑林研究员和陈雨研究员研究团队在国际上首次提出这一新概念，并对其本质和应用作了定义和讨论。

此前，研究团队采用改进的自蔓延燃烧方法，成功制备出单分散的、直径约一百纳米左右的硅化镁（Mg2Si）纳米颗粒，实现了响应肿瘤的特异性微环境，大量消耗肿瘤内的氧分子，同时阻塞其中的血管系统，阻止外部氧分子和养分的供给，达到肿瘤特异性的局部饥饿治疗的效果。

这种纳米粒子在正常组织的中性环境下稳定，无毒无害；而在肿瘤的弱酸性环境下，可以与质子反应生成硅烷（SiH4）。这种硅烷分子极易与氧分子反应，从而大量而快速消耗氧组分；在此同时，产生的SiO2中间产物，原位堵塞血管，防止外部的氧分子和养分通过肿瘤血管系统的供给，从而抑制肿瘤生长，达到肿瘤治疗效果。最后，这些氧化硅颗粒还可以在一定时间后彻底降解，因此不存在毒副作用。该论文发表在《自然·纳米技术》上（NatureNanotechnology，2017，12，378）。

概括性示意图：肿瘤微环境和外场触发的纳米粒子原位催化化学反应用于肿瘤特异性治疗

研究团队还合成了一种枝状介孔二氧化硅纳米粒子作为药物输运系统载体，运送超小四氧化三铁纳米粒子和葡萄糖氧化酶，作为肿瘤药物。

肿瘤细胞内有旺盛地葡萄糖酵解反应和微酸性的代谢环境，正常细胞中却没有这样的环境。纳米药物中的葡萄糖氧化酶可在肿瘤细胞的酸性条件下，通过不断反应，产生高毒性的羟基自由基，诱导肿瘤细胞的凋亡，而不对正常的组织和器官造成损害。

体内动物实验结果显示该纳米催化剂具有较好的肿瘤杀伤和抑制能力，并具有良好的体内生物安全性。

近日，中国科学院上海硅酸盐研究所陈雨研究员、施剑林研究员等在英国皇家化学会综述类刊物 Chemical Society Reviews 发表综述文章，总结了近期一系列经由内源性肿瘤微环境或外源性物理照射触发纳米诊疗平台在肿瘤内部发生特异性的原位化学反应，从而达到癌症治疗目的的系列研究进展，并对该前沿研究领域在今后可能会遇到的挑战和发展方向进行了详细地讨论。在本篇综述中，作者们总结了近期设计合成具有代表性的纳米诊疗平台方面的最新进展，这些研究成果中包括设计独特的结构、构成、物理化学性质和用于治疗癌症的多功能催化化学反应（主要通过内源性肿瘤微环境触发或者外源性物理照射触发）在实际应用中的生物学行为。同时，对这一新兴癌症诊断模式在今后可能遇到的挑战及其发展进行了详细地讨论，为该研究领域的发展提供尽可能多的帮助。

• Nanoparticle-triggered in situ catalytic chemical reactions for tumour-specific therapy
  Han Lin, Yu Chen* and Jianlin Shi*
  Chem. Soc. Rev., 2018, Advance Article
  DOI: 10.1039/C7CS00471K