血管生成在早期发育和伤口愈合等过程中发挥着重要作用。然而，作为癌症的特征标志之一，血管生成广泛存在于肿瘤中，促进肿瘤的生长和转移。因此，抗血管生成疗法已发展成为癌症治疗的重要策略。血管内皮生长因子（VEGF）是迄今为止发现的最重要的促血管生成因子，在大多数癌症中过度表达。VEGF-VEGFR2信号通路已成为抗血管生成治疗的关键靶点。然而，传统的抗血管生成药物存在着副作用严重、稳定性差等问题，迫切需要开发新的抗血管生成策略。

图1. VEGF表位印迹纳米粒子抑制血管生成和肿瘤生长示意图

       鉴于此，我院刘震教授团队在前期分子印迹技术（Sci. Bull.2022, 67, 278-287）和分子印迹癌症治疗应用（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 10621-10625; Angew.Chem.int. Ed.2021, 60, 2663-2667; ACS Nano, 2021, 15, 11, 18214-18225; Small2022, 18, 2201671; Chem. Sci.2022, 13, 10897-10903; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202301202; ACS Nano2023, 17, 11, 10152-10163）等的基础上发展了一种新型抗血管生成纳米药物（anti-VEGF nanoMIP）用于癌症治疗。该VEGF靶向纳米药物以VEGF的N端表位作为印迹模板制备，能够高亲和力地靶向两种促血管生成亚型（VEGF165和VEGF121），阻断VEGF-VEGFR2信号通路，实现“一石二鸟”的抗血管生成作用。经静脉给药后，anti-VEGF nanoMIP能够有效积累在肿瘤部位，特异性地识别并结合VEGF，通过空间位阻阻断VEGF与VEGFR2之间的相互作用，从而阻断下游信号通路，抑制血管生成和肿瘤生长（原理见图1）。该研究提出了一种全新的抗血管生成策略，不依赖其他的抗血管生成药物。此外，该策略可以拓展到其他细胞因子靶点，为基于MIP的“无药化”纳米药物的开发提供了崭新范例。
       相关成果以“Molecularly Imprinted Nanomedicine for Anti-angiogenic Cancer Therapy via Blocking Vascular Endothelial Growth Factor Signaling”为题，近期在线发表在Nano Lett.杂志上，我院刘震教授为本文的通讯作者，已毕业硕士生赵梦幻和2020级直博生官佩鑫为文章的共同作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目（21834003）、南京大学卓越计划（ZYJH004）和中央高校基本科研业务费专项资金（202200325）的经费支持。
       论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.3c02514

肝细胞癌是全球范围内第四大常见的恶性肿瘤，基于非侵入性生物标志物的早期检测方法可以显著增加其潜在治愈的机会。但是即便是临床上最常用的肝细胞癌诊断标志物，甲胎蛋白，依然存在着检测准确率低，特异性差等问题。这主要是因为有许多肝癌病人属于甲胎蛋白表达阴性的患者，同时在许多其他疾病，比如肝炎，非精原细胞癌等患者体内甲胎蛋白也会升高。
       已有一些报道指出甲胎蛋白上特定的核心岩藻糖翻译后修饰与肝癌关联度更高，由此基于特定蛋白上特定糖基化翻译后修饰鉴定的方法在一定程度已然可以实现精准诊断。但是，在区分肝癌患者与健康人时，仅依靠核心岩藻糖表达的差异很难获得足够高的区分度。虽然更近的一些报道提出了甲胎蛋白上末端唾液酸也与肝癌存在关联，但是由于糖免疫原性差，难制备相应抗体以及凝集素亲和力不足等问题，还未能有方法报道一个同时关联核心岩藻糖与唾液酸的方法来实现肝细胞癌精准诊断。

图1. 基于分子印迹材料的糖型分辨双模态比率型免疫夹心法原理示意图

         鉴于此，刘震教授团队在前期分子印迹技术 (Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 10211-10215; Nat. Protoc.2017, 12, 964-987; Chem. Sci.2019, 10, 1831-1835) 和等离激元免疫分子技术（(Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 13215–13218; Nat. Protoc.2021, 16, 3522–3546）的基础上发展出一种糖型分辨双模态比率免疫夹心法。该方法通过分子印迹材料等肝癌标志物糖蛋白甲胎蛋白的识别，特别是一个能“以一抵十”的糖链印迹材料对含有唾液酸修饰和核心岩藻糖修饰的糖基化异构体的精准识别，利用表面增强拉曼散射和激光辅助电离质谱两种模态下产生的比率信号来实现对肝癌的精准诊断（原理见图1）。
       该研究成果近期在线发表在Angew. Chem. Int. Ed.杂志上，刘震教授为本文的通讯作者，博士研究生李鹏飞和庞纪磊为文章的共同作者。该研究得到了国家科技部重点研发项目、国家自然科学基金重大科研仪器项目和重点项目以及南京大学卓越计划等的经费资助。
        论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202113528

分子印迹是重要的仿生识别材料制备技术，分子印迹聚合物（MIP）作为重要的抗体模拟物，已经在分离、疾病诊断、药物递送、单细胞分析、生物成像和癌症诊疗等领域得到了广泛应用。国际上对MIP的分子识别性能的优化，主要是考虑分子印迹空腔的结构和性能。而实际上，分子印迹材料由印迹空腔和非印迹区域组成，其整体分子识别性能不仅由印迹空腔决定，还受到非印迹区域的影响。通常的分子印迹策略中，由于非印迹区域也是在与印迹空腔相同的聚合条件下形成的，因此，在“最优”条件下，在非印迹区域表面也存在着丰富的功能基团，能够产生明显的非特异性吸附，从而所得MIP无法同时具备最强的亲和力和最高的特异性，而只是这两者间的折中。
        近日，我院生命分析化学国家重点实验室刘震教授团队报道了一种新颖的分子印迹和包覆（MIC）策略，有效地解决了上述长期困扰分子印迹技术的关键问题。该策略的原理如图1a所示，在印迹完成之后，再利用化学惰性的聚合试剂形成一层薄薄的包覆层去精准可控地覆盖非印迹区域，从而大大减少非印迹区域的非特异性吸附。基于此原理，该团队进一步提出了一个特殊的称为硼亲和锚定表位定向表面印迹和包层法（BOSIC）的MIC方法（图1b），所得包覆分子印迹聚合物（cMIP）的亲和力和特异性得到了显著提升。

图1. (a)分子印迹和包覆策略的原理示意图，(b)硼亲和锚定表位定向表面印迹和包覆法的原理示意图

       能单体比例和印迹时间是两个最重要的印迹条件，主要根据印迹因子（IF）进行优化，其中IF为MIP与非印迹聚合物（NIP）结合模板量的比值。传统印迹方法制备的MIP和NIP的结合能力随着整体功能单体比例的增加而增加，MIP在第8个印迹条件（图2，紫心）达到最高，然而为了获得最高的IF值，避免较高的非特异性吸附，MIP只能牺牲结合能力，优化得到的印迹条件（图2a，蓝心）并非正真的最优，而实为伪最优。而MIC策略制备的cMIP虽然结合能力对单体比例的依赖性与MIP几乎相同，但是相应的cNIP在所有的单体比例下的结合能力均非常低，因此cMIP能够同时获得最高的结合能力和较低的非特异性吸附，IF值大大提高，优化得到的印迹条件（图2b，红心）是真正最优条件。MIC策略相比于传统印迹方法的优势在于：MIP在最强亲和力的印迹条件下（图3a，紫线）的特异性非常差（图4，紫框），而在伪最优印迹条件下，虽然特异性增高（图4，蓝框），但是亲和力大大减弱（图3a，蓝线），显然MIP的特异性增高是以牺牲亲和力为代价的；而cMIP在真正最优印迹条件下能够同时获得最强的亲和力（图3b，红线）和最高的特异性（图4，红框），已经在癌细胞靶向荧光成像（图5）和c肽分析（图6）中展现出显著优势。
       这一成果近期在Science Bulletin上在线发表，刘震教授为论文的通讯作者，文章的共同第一作者是已毕业博士研究生邢荣荣和在读博士研究生郭展辰。


论文信息：
Molecular Imprinting and Cladding Produces Antibody Mimics with Significantly Improved Affinity and Specificity
Rongrong Xing#, Zhanchen Guo#, Haifeng Lu, Qi Zhang and Zhen Liu*
Sci. Bull. 2021, DOI: doi.org/10.1016/j.scib.2021.10.006

10月1日，美国化学会（ACS）公布2020年度测量科学进展讲座奖（Advances in Measurement Science Lectureship Award）获奖人名单，我校化学化工学院刘震教授为三名获奖人之一。该奖项为ACS旗下的测量科学方面的三个主要期刊，包括《ACS传感器》（ACS Sensors）、《分析化学》（Analytical Chemistry）、《蛋白质组研究杂志》（Journal of Proteome Research），及ACS分析化学分部（the ACS Division of Analytical Chemistry）联合颁发，以表彰在测量科学领域近期取得重要影响和贡献的三名科学家，每个年度美洲、欧洲/中东/非洲、亚太各一名。该奖是第三届，刘震教授为荣获该奖的第二位中国科学家。该奖的颁奖仪式将于明年3月初在美国芝加哥召开的匹兹堡会议上进行。

  2019年3月27日晚，综合化学实验室组织了由杰出青年基金获得者、化学化工学院刘震教授面向化院高年级本科生和部分研究生做的《科学研究论文写作入门》讲座。报告就科学研究写作的基本问题、写作技巧和基本要求三个方面进行了系统的介绍。以科学研究为什么要发表论文为引子，刘震教授介绍了论文发表作为成果申明和知识传播途径的重要性。从科学巨匠的不朽著作到诺贝尔奖获得者的科技论文，再到政治人物的科技洞察力、科技人物的科技观点，刘震教授深入浅出地阐述了科技论文的作用、影响以及社会效应。接着，刘震教授详细介绍了科技论文的基本结构，包括前置(论文题目、作者、摘要/关键词)、主体(引言、实验部分、结果与讨论、结论)和篇尾部分(致谢、参考文献)。就论文写作的创新性凝练、论文的修改、归纳与演绎能力的培养等方面，刘震教授引经据典，由国内外著名人士对写作修改的态度、以及培养归纳与演绎能力的具体方法与途径，并结合自身的科研论文写作经历，分别给予了生动具体的介绍。这一讲座对于即将进入本科论文研究的高年级本科生和即将系统开展科研工作的研究生具有重要的指导意义，得到了学生们的欢迎与好评。

2018国家自然科学基金重点项目-特征结构印迹纳米材料的制备及其在重大疾病诊断与治疗中的应用
批准号        21834003        学科分类        配位聚合与离子型聚合 ( B040102 )
负责人        刘震        职称                单位名称        南京大学
资助金额        315万元        项目类别        重点项目        起止年月        2019年01月01日 至 2023年12月31日