Science: 单电子还原钴催化烯胺不对称氢化反应

xiayu

可溶性金属配合物的不对称催化改变了医药、香料和精细化工领域单一对映体的制备。由于手性分子的不同对映体往往表现出不同的生物学特性，美国食品和药物管理局对单映体药物有严格的要求，不对称转化在医药工业中的重要性将继续增长。从Knowles通过铑催化的不对称烯烃氢化合成帕金森药物L-多巴开始，含有贵金属和可调配体的均相催化剂的催化改变了单一对映异构体活性药物成分(APIs)的方法。

不对称氢化反应的广泛应用，特别是在制药工业中的广泛应用，促使人们致力于基于地球丰富的第一排过渡金属催化剂而不是传统上使用的贵金属。在烯烃氢化催化中，铑和铱催化剂通过可预测的两电子循环操作，包括氧化加成和还原消除[例如M(I)-M(III)]。然而，与它们较重的同系物相比，第一行过渡金属具有由一个电子分离的动力学和在热力学上可接近的氧化态，通常不利于催化化学。尽管研究人员已经取得了相当大的进展，但是铁、钴和镍的最先进的催化剂仍缺乏许多与贵金属催化剂相关的有利性能。具有富含地球金属的烯烃加氢催化剂通常是空气和湿气敏感的，需要严格干燥的溶剂；对原料药中发现的许多极性官能团不耐受；且活性不足以工业化应用。

近日，来自美国普林斯顿大学的Paul J. Chirik教授和来自默克研究实验室的Michael Shevlin教授在Science上发表文章，题为：Cobalt-catalyzed asymmetric hydrogenation of enamides enabled by single-electron reduction。该团队描述了一种与高通量反应发现相容的锌活化方法，该方法鉴定了数十种用于官能化烯烃不对称氢化的钴-磷组合。由(R,R)-Ph-BPE {Ph-BPE, 1,2- bis[(2R,5R)-2,5-二苯基膦酰氨基]乙烷}和氯化钴[CoCl2·6H2O]制备的优化催化剂在质子介质中显示出高活性和对映选择性，使得癫痫药物左乙拉西坦能够以200克规模不对称合成，催化剂负载量为0.08 mol%。化学计量研究证实，钴(II)催化剂前体(R,R)-Ph-BPECoCl2通过甲醇置换配体，锌促进了钴(I)的单电子还原，使磷结合更加稳定。