药学院张勇慧教授团队在抗癌药物开发领域取得新进展

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药学院张勇慧教授团队在生命科学领域顶级杂志《核酸研究》上发表了关于菲啶酮衍生物抗肿瘤研究的最新成果: ZYH005, a novel DNA intercalator, overcomes all-trans retinoic acid resistance in acute promyelocytic leukemi. Nucleic Acids Research, 2018, 46(7): 3284-3297。张勇慧和罗增伟副教授为本论文的通讯作者，药学院青年教师童擎一和游慧娟教授为共同第一作者。

　　张勇慧团队长期专注于药用植物和真菌来源的天然产物及其生物活性研究，致力于生物活性强的天然产物及其衍生物的药用开发。团队近年来分离和鉴定了天然产物2000余个，其中新化合物800余个，包括具有全新碳架的PPAPs、细胞松弛素、萜类等65个，隶属于32个不同的新骨架类型。其中9个化合物被Natural Product Reports评为热点化合物。对于生物活性强的化合物，该团队将进行进一步的开发，目前在研的有药用开发前景的天然产物或衍生物有10余个。

　　2012年至今，该团队从石蒜科葱莲属药用植物中分离并鉴定了40种生物碱（其中24种为首次发现），这些生物碱中的大多数都具有一定的抗肿瘤活性，活性最强的为含有菲啶酮结构的生物碱。但是，自然含量少、有机全合成生和物合成又比较复杂，使得菲啶酮生物碱的进一步开发困难重重。为了克服这一困难，该团队通过不懈努力，终于成功开发出一种环保、且成本低的合成菲啶酮母核的方法。

　　本研究中，该团队利用这一方法合成了20种新型菲啶酮生物碱，并对其中的5号化合物（ZYH005）抗APL（早幼粒细胞白血病）特别是ATRA（全反式维甲酸）耐药APL的作用和机制进行了深入研究。首次阐明了菲啶酮生物碱通过嵌入DNA来发挥作用，在作用机制上不同于已有的APL治疗药物，提示该类化合物具有成为治疗APL尤其是ATRA耐药 APL候选药物的潜力；还揭示了DNA损伤修复系统的缺陷决定了APL和ATRA耐药APL细胞对药物的反应，并提出了用DNA靶向药物来对抗ATRA耐药的新策略。