上海药物所在构建多样性碳杂键反应及其应用研究中取得进展

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近期，Cell出版社子刊iScience发表了中国科学院上海药物研究所张翱课题组和陆晓杰课题组协作完成的基于C–N键切断构建多样性碳杂键的最新科研成果。

　　碳杂键（如C–O、C–N、C–S、C–Se、C–Si、C–Ge、C–Sn等）是有机分子中最常见的化学键，其构建和切断是合成天然产物、药物分子、功能材料等的重要步骤，也是进一步官能团转化的关键。迄今为止，构建多样性碳杂键的方法通常是以芳基卤代物和杂原子亲核试剂为底物，在过渡金属催化条件下的交叉偶联反应。但该方法存在条件苛刻、底物需预官能团化、过渡金属残留等多种问题，在医药工业等诸多领域的应用存在一定限制。


　　张翱课题组围绕高效构建碳杂键的新方法开展了多年研究，先后实现了基于惰性C–H键活化构建芳环间位碳氮键（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8470.; ACS Catalysis, 2016, 6, 769.; Org. Lett., 2017, 19, 3199）以及基于芳香胺底物高效构建碳氧键（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 3641）等新反应。


　　在此基础上，课题组进一步拓展了芳基季铵盐为底物的新化学反应空间，在极温和的条件下实现了无过渡金属催化的多样性碳杂键（C–S、C–Se、C–Si、C–Ge、C–Sn、C–N）快速高效构建。这一方法条件温和，不仅能用于活性天然产物和药物分子的后期结构修饰，还能用于通过药物Click反应构建荧光探针分子，高选择性识别并标记（高）半胱氨酸，可用于体内特定生物过程的检测。


　　最后，通过与陆晓杰课题组合作，成功地把该方法应用到了DNA兼容的官能团化反应中，并实现了DNA编码化合物库的建立。目前已从DEL库中高效筛选出了具有抗肿瘤活性的化合物，后续研究工作正在进行中。


　　该研究工作是在张翱课题组博士后王东宇和陆晓杰课题组硕士生温馨共同努力下完成的，王东宇为论文第一作者（iScience, 2019, 15, 307-315）。该研究工作得到上海药物所分析化学研究室研究员周虎及其课题组博士孟乾的支持。该项目在国家自然科学基金委、科技部、中科院、上海市科委等资助下完成。


张翱，男，博士、中国科学院上海药物所研究员、博士生导师、国家杰出青年基金获得者、中国科学院“百人计划”择优支持和上海“浦江人才计划”优秀奖获得者。现为上海科技大学生命科学与技术学院特聘教授。

主要从事化学生物学及药物化学研究，尤其是针对神经精神性与肿瘤两大疑难疾病，瞄准在药物研究中具有重要意义和挑战性的G-蛋白偶联受体（GPCR）和受体酪氨酸激酶（RTK）为靶点，系统地开展了基于类药性优势骨架的高效合成、结构优化和聚焦化合物库的构建研究，获得了百余个活性化合物。


陆晓杰，博士，中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长。2005年本科毕业于南京大学化学系并获得化学学士学位，随后到美国Brandeis University在邓力老师的指导下从事有机小分子催化的不对称反应研究。2007和2011年先后在美国Brandeis University获得有机化学硕士和博士学位。2010年底加入美国葛兰素史克（GSK）并担任研究员，专门从事核酸编码化合物库的技术开发研究，2016年入选了葛兰素史克Associate Fellow。2017年7月加入中国科学院上海药物研究所，任研究员、课题组组长。目前研究方向主要涉及结合核酸编码化合库筛选技术和其他药物开发技术（计算机辅助药物设计、天然产物药物开发等），设计、合成针对特定靶点的核酸编码集中库来加快小分子药物的开发。