储玲玲课题组在烯烃不对称转化领域取得突破

renzoula

手性α-芳基羰基化合物广泛存在于医药、农药和天然产物中，也是一类重要的有机合成中间体。同时，由于羰基与芳基基团的拉电性，该叔碳手性中心在碱性条件下极易消旋，其立体选择性构建是一大难题。因此，发展高效的α-芳基羰基化合物的合成方法备受关注。近年来，镍催化不对称交叉偶联反应已成为构建该类手性中心的有效手段之一，但是目前报道的例子主要基于两组分反应模式。利用简单易得的原料，发展一种高效、高选择性的多组分不对称交叉偶联反应，从而可以快速构建各种功能化的手性α-芳基羰基化合物仍是一大挑战。近期，我校先进低维材料中心储玲玲课题组发展了一种可见光与镍协同催化烯烃三组分对映选择性1,2-烷基芳基化反应，高对映选择性构建手性α-芳基羰基化合物。同时，他们与美国马里兰大学Osvaldo Gutierrez课题组，结合理论计算揭示了自由基与二价镍加成步骤为反应的立体选择性决速步，相关成果《可见光与镍协同催化烯烃三组分不对称烷基芳基化反应》（General Method for Enantioselective Three-Component Carboarylation of Alkenes Enabled by Visible-Light Dual Photoredox/Nickel Catalysis）发表在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）上（图1）。我校博士生郭磊和马里兰大学博士生Mingbin Yuan为论文共同第一作者，储玲玲研究员和Osvaldo Gutierrez副教授为共同通讯作者，东华大学为第一通讯单位。

（图1. 烯烃三组分对映选择性1,2-烷基芳基化反应）

       在前期可见光与镍协同催化烯烃三组分烷基芳基化反应工作基础上（Org. Lett., 2019, 21, 4771-4776），作者以Ir[dF(CF3)ppy]2(bpy)PF6为光催化剂，NiCl2(Py)4为催化剂，丙烯酸叔丁酯与4-溴-2-三氟甲基吡啶为芳基偶联子，叔丁基三氟硼酸钾为自由基前体，对反应条件进行了筛选。作者发现手性BiOx为最优配体骨架，进一步考察边链取代基团，发现简单的 (S,S)-sec-Bu-BiOx [(S,S)-L1]为最优手性配体，以82%的分离产率和高达95%的ee得到三组分交叉偶联产物。
       在最优反应条件下，作者首先对芳基溴代物的底物适用范围进行了考察（图2）。一系列缺电子芳基溴都以良好到中等收率和优秀对映选择性得到烯烃1,2-烷基芳基化产物。温和的反应条件兼容各类重要的官能团，如砜、酯、铜、醛、氰、硫醚和卤素等。更为重要的是，各类溴代杂环，如吡啶、嘧啶、噻吩等也能高效的参与反应，以优秀的对映选择性得到手性α-芳基酯化合物。

（图2. 芳基溴化物底物适用范围的考察）

        接下来，作者对由烷基硼酸频哪醇酯衍生化的烷基三氟硼酸钾盐自由基前体进行了考察（图3）。各类链状、环状的叔碳三氟硼酸钾盐可以高效的参与反应，以较高的产率和优秀对映选择性得到烯烃烷基芳基化产物。特别值得指出的是，仲碳烷基三氟硼酸钾也能作为有效的偶联子参与反应，以较高的对映选择性得到相应的三组分偶联产物。

（图3. 烷基三氟硼酸钾和烯烃底物适用范围的考察）

        最后，在对烯烃底物的考察中（图3），作者发现除了丙烯酸叔丁酯外，其它丙烯酸烷基酯和丙烯酸苯酯、甚至裸露的丙烯酸都可以很好地反应，对映选择性略微有所降低。值得欣喜的是，分子内烯烃(E) 2-丁烯酸甲酯也可以参与反应，以中等对映选择性得到目标产率。环状不饱和内酯也能以优秀的产率及非对应选择得到烷基芳基化产物，但是対映选择性较低。该不对称催化体系可以进一步拓展到其他的缺电子烯烃，如烯基酰胺、烯基酮、烯基砜和烯基磷酸酯等，以良好到优秀的对映选择性构建手性a-芳基羰基、砜基、磷酸酯等化合物。此外，富电子烯烃N-乙烯基酰胺和苯甲酸乙烯酯也可以得到中等收率和较高的对映选择性得到分子间烷基芳基化产物。
       为了进一步体现该可见光氧化还原与镍协同催化烯烃分子间不对称烷基芳基化反应在合成上的应用价值，作者又将其应用在新型葡萄糖激酶激活剂Piragliatin先导化合物（图4A）和非甾体抗炎药氟比洛芬类似物的快速合成（图4-B）。

（图4. 合成应用）

       为了阐明该不对称协同催化模式的反应机理，作者与马里兰大学Osvaldo Gutierrez教授团队合作，进行了详细的机理计算（图6）。结果表明：该可见光与金属镍协同催化不对称烷基芳基化反应可能经历Ni(0)/Ni(II)/Ni(III)历程，其中，自由基加成到三重态四面体Ni(II) 物种是该反应的立体决定步骤。在优势过渡态中，芳基与羰基及手性配体烷基边链的范德华作用是影响该反应对映选择性的重要因素。

（图5. 对映选择性分析及推测反应机理）

        储玲玲课题组利用不对称光镍协同催化策略，成功发展了一个条件温和、底物适用范围广、对映选择性优异的不对称烯烃三组分烷基芳基化反应，高效合成系列手性α-芳基羰基化合物。该方法成功应用到氟比洛芬类似物和Piragliatin先导化合物对映选择性合成，彰显出该催化方法在药物合成与修饰中的应用价值和应用前景。机理研究表明，自由基与二价镍物种加成是该反应的立体选择性决速步。
       该研究得到国家自然科学基金、东华大学、中央高校基本科研业务费专项资金等的资助。
       原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c08823


       文章来源：东华大学
      储玲玲博士，2012年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，2013年至2016年在美国普林斯顿大学化学系从事博士后研究，2016年9月加入东华大学，任特聘研究员，博士生导师。储玲玲博士在有机含氟方法学、可见光催化方法学、金属催化等研究领域发表了 SCI论文 28 篇（其中J. Am. Chem. Soc.4篇，Angew. Chem. 4 篇，Nat. Commun. 2篇， Science 1 篇， Acc. Chem. Res. 1 篇）。论文正面他引达2000多次，单篇被引用最高达490之多。