吴小锋研究员团队实现钴催化烯烃胺烷基化羰基化直接合成γ-氨基酸衍生物

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近日，我所生物能源研究部催化羰基化研究组（DNL0604）吴小锋研究员团队在钴催化烯烃胺烷基化羰基化直接合成γ-氨基酸衍生物及氨基酸肽研究方面取得新进展，发展一种以酰胺为胺烷基源，与烯烃和一氧化碳通过自由基接力途径一步构建结构复杂、功能多样的γ-氨基酸衍生物的策略。
　　氨基酸及其衍生物作为蛋白质和药物制剂，以及与生物相关的天然产物的关键基序，对生命体至关重要。其中，γ-氨基酸（GABA）为四碳非蛋白氨基酸，是大多数生物体中不可或缺的组成部分。与多数氨基酸不同，γ-氨基衍生物具有生物相容性、可降解性和半衰期等特性，这些特性不但有助于增强其药物利用度，也可以提高药物的安全性和有效性，目前已经发展为一种新兴的药物载体，并且γ-氨基酸也可用于修饰多肽药物。此外，由于氮和羰基之间存在三个碳原子，γ-氨基酸可以更好地扩展氨基酸残基和编码氨基酸肽，使其修饰具有更多的可能性。
　　杂原子取代的羧酸衍生物是一种具有广泛应用的重要化学品，α-杂原子取代底物所涉及的羰基化反应代表了一种理想的选择，但具有挑战性。吴小锋团队长期致力于各种类型的羰基化转化，在涉及α-杂原子的羰基化转化上取得系列进展（Angew. Chem. Int. Ed.， 2022；Angew. Chem. Int. Ed.，2022；J. Catal.，2022；J. Catal.，2023）。在此研究工作的基础上，该团队期望能够实现α-胺烷基与烯烃的羰基化转化构筑氨基酸衍生物。但胺烷基自由基与烯烃的极性不匹配及自由基极性交叉偶联所产生的亚胺阳离子给该工作了带来挑战。

　　本工作中，该团队尝试在胺类化合物上引入极性吸电子基团来克服上述困难。具体来说，在极性官能团酰基的作用下，可以避免在氧化性体系中与其烯烃加成时转变为亚胺离子。胺烷基自由基与烯烃进行加成反应，所生成的新的碳自由基与CO在钴催化下进行羰基化反应，一锅法直接生成γ-氨基酸及衍生物及氨基酸肽。研究发现，该方法具有广泛的底物兼容性，各种亲核试剂，例如醇、酚、胺均适用于该方法。此外，团队还进行了天然活性分子的后期官能团化测试，证明了多种天然产物适用于该方法，获得活性氨基酸衍生物，并进一步通过后期脱乙酰化转化得到了γ-氨基酸。该方法不仅应用乙酰基调节反应，实现了烯烃的胺烷基化羰基化转化，而且合成了一系列重要的γ-氨基酸及其衍生物，解决了长期以来关于烯烃中α-氨基烷基自由基加成的难题，有望为γ-氨基酸衍生物的合成提供借鉴。
　　相关研究成果发表以“Cobalt-Catalyzed Aminoalkylative Carbonylation of Alkenes Toward Direct Synthesis of γ-Amino Acid Derivatives and Peptides”为题，于近日发表在《自然—通讯》（Nature Communications）上。该工作的第一作者是我所DNL0604组中德联合培养博士研究生王乐程。上述工作得到王宽诚教育基金等项目的资助。（文/图 王乐程）
　　文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43306-y
       文章来源：大连化物所
       吴小锋，大连化物所研究员，男，1985年生，浙江省特聘教授，钱江学者。2007年7月本科毕业于浙江理工大学并获学士学位。2009年6月硕士毕业于法国Rennes 1 University，2012年1月博士毕业于德国Rostock University。他现为德国莱布尼兹催化研究所独立科研组长、浙江理工大学特聘教授、入选浙江省151人才工程第一层次培养计划、 2016获得浙江省杰出青年科学基金资助。主要从事过渡金属催化的有机合成方法学的研究工作。在过去的几年中，他在Angew. Chem. Int. Ed., JACS 等国际高水平期刊上发表SCI学术论文160多篇，专著8部，专利2项；获得的奖项主要有国家自费留学生奖、Wiley 优秀作者奖、第十六届国际催化会议青年科学家奖等。