崔秀灵：锰催化“一锅”构筑氮杂三环嗪

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氮杂三环嗪（一类含有N原子桥的[10]轮烯三环化合物）具有特殊的荧光特性和广泛的生物活性（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 399; J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 16793），逐渐引起科研工作者的兴趣。但是构筑这类化合物的传统方法存在以下几个缺点：（1）使用昂贵的金属催化剂；（2）起始底物结构复杂，需要预官能化；（3）合成步骤操作繁杂、冗长。分子药物教育部工程研究中心、华侨大学的崔秀灵教授课题组近年来一直致力于采用绿色高效经济的有机合成方法来构筑各种各样的稠环化合物。为了解决上述问题，该课题组利用醋酸锰作为催化剂，催化连续C-H/N-H键官能化环化反应构筑了一系列氮杂三环嗪类化合物。该反应从简单原料2-氨基吡啶和2当量的丁炔酸酯出发，一步合成了氮杂三环化合物。吡啶氮原子不但起到了导向基团的作用，还参与产物中N-C键的构成。该反应条件温和、操作简便、产率良好、底物普适性广。

通过一系列的条件优化，作者确定了该反应的最优条件为：二水合醋酸锰作为催化剂、2,2'-联吡啶作为配体、二叔丁基过氧化物作为氧化剂、乙腈作为溶剂，在敞开体系下，反应加热至70 ℃，搅拌16 h。随后他们对该反应的范围和局限性进行了研究，通过对底物的拓展实验发现：苄环4位上的R1取代基无论是供电子取代基（3ba-3da）、卤素（3ea-3fa），还是吸电子取代基（3ha），反应均能得到中等到良好的收率（50-86%）。当苄环3位上的取代基是供电子取代基（3ia, 3ja）、卤素（3ka, 3la）或者吸电子取代基（3ma）时，反应也能取得较好的收率（55-83%）。当吡啶环3位含有取代基R2，并且为供电子取代基时，反应能够取得较好的收率（3ra）。当N修饰的取代基为直链烷烃或烯烃时（3sa, 3ta），反应也能取得较好的收率（66-71%）。

通过查阅相关文献、控制实验结果以及DFT计算，作者对有关反应的机理进行了推测。首先，联吡啶、醋酸锰螯合后与底物1a配位，得到金属中间体A，底物2a与其发生Michael加成消除一分子醋酸得到环锰中间体B，该中间体的去金属产物4可通过高分辨质谱HRMS检测。中间体B中的Mn金属中心继续与第二个丁炔二酸二乙酯2a配位，得到中间体C，再经过连续共轭亲核加成反应，得到锰中间体D，该中间体去金属产物5可通过高分辨质谱HRMS检测。吡啶C=N键插入Mn-C键得到异构体E，接着EC=CE键插入Mn-C键得到三环中间体F，芳构化得到氨基卡宾复合物G。氨基N进攻羰基C=O，经两性三环中间体H，消除Mn卡宾物种I得到产物3aa，I与两分子醋酸AcOH经酸解得到乙氧基乙酸乙酯和金属催化剂LMn(OAc)3，进入下一个催化循环。作者通过DFT计算得出中间体4比具有相同分子质量的中间体K更加稳定。

在该反应中，廉价的醋酸锰盐起到了良好的催化效果，反应条件温和、操作简便，能从简单起始底物一锅法构筑氮杂三环嗪类化合物。产物产率较好、官能团兼容性好，原子、步骤经济性好。该研究发表在Organic Letters上，论文的第一作者为华侨大学的硕士生喻云亮，通讯作者为崔秀灵教授和法国图卢兹大学国家外专局的特聘专家Remi Chauvin 教授。

该论文作者为：Yunliang Yu, Yadong Feng, Remi Chauvin, Shuangshuang Ma, Lianhui Wang and Xiuling Cui

One-Pot Access to peri-Condensed Heterocycles via Manganese-Catalyzed Cascade C–N and C–C Bond Formation

Org. Lett., 2018, 20, 4209, DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01586