俞寿云:光氧化还原与钯协同催化的不对称烯丙基烷基化

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不对称烯丙基烷基化（AAA）反应是构建碳碳键及其碳中心手性的高效途径。单一过渡金属催化剂（如Pd、Ir、Cu、Ni、Rh、Ru等）在该反应中得到了广泛应用，其中钯催化体系是发展最为成熟的催化体系。虽然在钯催化的AAA反应中“软亲核试剂”的应用已取得了长足的发展，而“硬亲核试剂”在该反应中的应用仍然存在挑战。

近日，南京大学俞寿云课题组利用可见光氧化还原与钯协同催化，以4-烷基-1,4-二氢吡啶为烷基源，首次实现了温和条件下自由基型高区域选择性和立体选择性的AAA反应。

作者选用乙酸烯丙基酯1a和4-苄基-1,4-二氢吡啶2a作为模板底物对该反应进行研究。经过对配体、光敏剂、溶剂等一系列条件筛选，确定了最优条件。控制实验表明光照、光敏剂和钯催化剂均为该反应的必要条件。

随后作者对该反应的适用性进行了考察。该反应对乙酸烯丙基酯具有较好的适用性，无论是包含吸电子取代基还是给电子取代基的乙酸烯丙基酯均能以较高的收率（52-84%），对映选择性（82-96% ee）和区域选择性（> 95:5 B/L）获得不对称烯丙基烷基化产物。该反应具有较好的官能团容忍性，卤素、烷氧基、酯基、酰胺、杂芳环均能耐受。随后作者对4-烷基-1,4-二氢吡啶进行拓展。苄位，非苄位烷基自由基以及位阻较大的三级烷基自由基均能作为“硬亲核试剂”实现乙酸烯丙基酯的不对称烷基化。α杂原子取代的烷基自由基也能顺利地参与反应。

非对称取代的乙酸烯丙基酯的动态动力学拆分是传统AAA反应中的难点。作者利用可见光氧化还原与钯协同催化可以顺利地实现非对称取代的乙酸烯丙基酯的动态动力学拆分，以较高的对映选择性，区域选择性和Z/E 选择性获得不对称烷基化产物。作者利用多取代的乙酸烯丙基酯，高选择性地构建了季碳手性中心（图4b）。更有趣的是当作者使用双苯基取代的乙酸烯丙基酯时，可以高对映选择性地获得传统AAA反应无法获得的热力学不稳定的顺式产物。更换光敏剂可以专一性地获得反式产物。

作者提出了可能的反应机理。他们认为基态的光敏剂吸收可见光跃迁至激发态，进而氧化4-烷基-1,4-二氢吡啶，使之生成烷基自由基7，烷基自由基7被烯丙基钯中间体捕获生成Pd(III)中间体12，12经还原消除得到烷基化产物和Pd(I)中间体13，最后13被低价态光敏剂还原完成可见光氧化还原催化循环和钯催化循环。

南京大学俞寿云课题组利用可见光氧化还原与钯协同催化，以4-烷基-1,4-二氢吡啶为烷基源，首次实现了温和条件下自由基型高区域选择性和立体选择性的AAA反应。该反应具有官能团容忍性好、底物普适性广和结果优异等特点。此外还发现该体系中存在异于传统钯催化AAA反应的区域选择性及动态动力学拆分效应。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上，博士生张洪浩为论文的第一作者。

该论文作者为：Hong-Hao Zhang, Jia-Jia Zhao, Shouyun Yu

Enantioselective Allylic Alkylation with 4-Alkyl-1,4-dihydro-pyridines Enabled by Photoredox/Palladium Cocatalysis

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 16914–16919, DOI: 10.1021/jacs.8b10766