何智涛课题组在不对称1,5-共轭加成反应方面取得研究进展

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中科院天然产物有机合成化学重点实验室何智涛课题组致力于不对称催化合成和生命小分子修饰等领域。近期，该课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 上在线发表了题为 “Umpolung Asymmetric 1,5-Conjugate Addition via Palladium Hydride Catalysis”的研究论文 (doi.org/10.1002/anie.202215568)。该工作利用钯氢催化策略，发展了一类新颖的极性反转的1,5-共轭加成反应，突破了过往所认为的只有底物电性匹配的1,6-加成才具有可行性的观念。

图1 极性反转的1,5-加成反应

　　近年来，过渡金属催化的不对称η3-取代已经成为了构建手性片段的重要手段。前期，何智涛课题组围绕着该领域相继发展了一系列不对称催化转化策略 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7285.；Nat. Commun. 2021, 12, 5626.; Nat. Synth. 2022, doi.org/10.1038/s44160-022-00176-4.)。在此基础上，该课题组进一步拓展相关的策略应用范围。不同于经典的亲核性1,6-共轭加成反应，不饱和羰基化合物的亲核1,5-共轭加成反应由于底物电性上的不匹配，需要克服巨大的反应能垒，因而一直被认为是不可行的过程。同时，反应还面临着多种竞争性的副反应，包括1,2-加成、1,4-加成和1,6-加成等。因此，如何实现区域选择性和立体选择性的1,5-加成反应是一个亟待解决的难题。何智涛课题组设想了一种钯氢催化的极性反转的策略，即通过钯氢催化剂和烯烃发生迁移插入，形成π-烯丙基钯中间体，并串联亲核试剂的烯丙基取代，从而有望实现该1,5-加成历程。

图2 底物范围

　　作者通过利用钯氢催化的1,5-共轭加成并结合分子间的 [3+2] 环化，能够高效地构建出一系列光学活性的多取代四氢呋喃环骨架。同时，通过发展钯/有机催化协同控制模式，实现了1,5-共轭加成/分子内 [3+2] 环化的串联历程，一步构建了手性的二氢呋喃环片段。课题组进一步利用非共轭的不饱和酯为底物，实现了迁移1,5-共轭加成反应，进一步证实了该策略的可行性和普适性。
　　上述工作主要由课题组王玉超、肖兆新、王淼等人共同完成。感谢国家自然科学基金委、上海市科委、上海有机所以及中科院天然产物有机合成化学重点实验室的资助。
        文章来源：上海有机所
       何智涛，中国科学院上海有机化学研究所研究员。2006年9月至2010年6月本科毕业于华中科技大学。同年以年级第一成绩保送至中科院上海有机所，师从林国强院士，于2015年6月获得理学博士学位。2016年1月至2019年11月于加州大学伯克利分校John F. Hartwig教授课题组进行博士后研究。2019年12月返回上海有机所天然产物有机合成化学重点实验室担任研究员、课题组长。已在Nat. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.等杂志发表研究性论文13篇。 荣获刘铸晋优秀博士生奖学金（2013），上海市优秀毕业生（2015），并受到上海市“青年科技启明星计划”（2020）的支持。课题组主要致力于新颖合成方法的建立、天然产物或药物分子的高效合成，以及新药研发。