2019国家科学技术奖提名-化学调控生物分子构象与功能的基础研究

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项目名称: 化学调控生物分子构象与功能的基础研究

提名者及提名意见

提名者: 中国科学院

通讯地址: 北京市西城区三里河路52号404房间发展规划局

邮政编码: 100864

联系 人: 李陛 联系电话：010-68597457

电子邮箱：libi@cashq.ac.cn 传真：010-68597457

主要人员：曲晓刚、任劲松、赵传奇、宋玉君

提名意见：

该项目在国家杰出青年科学基金、国家基金委重点项目及中科院百人计划等资助下，以系列与癌症及老年痴呆症相关的重要基因和蛋白为靶点开展系统研究，揭示了这些生物分子间的特异性识别和调控规律并发现新型高效人工酶。为以端粒酶为特殊靶点的抗癌及老年痴呆症药物设计、筛选及诊断开拓了新路，在国际上产生了重要影响。设计合成的金属手性超分子化合物的右旋对映体成为国际上第一个可选择性识别人端粒G-四链DNA并有效抑制端粒酶的抑制剂，其选择性优于欧美临床同类药物BRACO-19；发现羧基化单壁碳纳米管可诱导端粒DNA形成i-motif结构，而多壁碳管则不能，利用这一特性实现在细胞内单壁碳管检测并可区分多壁与单壁碳管;发现特殊结构类型聚金属氧酸盐抑制老年痴呆症病变蛋白Aβ聚集并透过血脑屏障(BBB)，克服有机小分子难于透过BBB的缺点；发现羧基化氧化石墨烯除对DNA有选择性外，可选择催化生物小分子，具有过氧化物酶活性并用于捕获癌细胞，促进无机纳米材料人工酶的发现与应用。8篇代表作平均影响因子14.74，SCI他引1665次。成果被美国C&EN、英国物理学会等给予报道。获国际百篇优秀基因治疗论文，首届中国化学会英国皇家化学会青年化学奖，2010和2016年分别获吉林省科学技术（自然科学类）一等奖。

我单位认真审阅了该项目推荐材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合填写要求。提名前进行了公示，目前无异议。

提名该项目为国家自然科学奖二等奖。

项目简介

该项目属于无机化学学科，相关研究是生物无机化学领域的研究热点。

生物分子的特异性识别及其在生物体内的作用机制与疾病的发生及治疗密切相关，是解决诸如癌症、老年痴呆症等严重危害人类生存与健康问题的关键，已成为国际公认的研究难点与核心问题之一。该项目设计合成新型化学试剂并以系列与癌症及老年痴呆症相关的重要基因和蛋白为靶点开展系统研究，揭示了这些生物分子间的特异性识别和调控规律并发现新型高效人工酶。为以端粒酶为特殊靶点的抗癌及老年痴呆症药物设计、筛选及诊断开拓了新路，在国际上产生了重要影响。主要科学发现点如下：

1.设计、合成的具有类似DNA结合蛋白锌指结构的螺旋金属手性超分子化合物成为国际上第一个可选择性识别人端粒G-四链DNA并能有效抑制端粒酶的抑制剂。其中右旋P-对映体促使右旋端粒G-四链DNA发生构象转化，而左旋M-对映体则不能，但可稳定左旋

G-四链DNA。该化合物的选择性优于欧美临床同类药物BRACO-19。体内有近38万个序列可形成G-四链,端粒只是其中之一。为此，特异性识别人端粒DNA是亟待解决的难点。针对这一科学问题，该项目首次提出并证实手性识别是实现高选择性调控端粒DNA和蛋白构象及功能的重要方式。该项目还发现在生理pH可诱导端粒富含C序列DNA形成特殊四链i-motif结构的化学试剂-羧基化单壁碳纳米管（SWNTs），而多壁碳管则不能, 项目组利用这一特性实现细胞内单壁碳管检测并可区分多壁与单壁碳管。发表在PNAS的文章(代表性论文1)被评为2006年国际“百篇优秀基因治疗论文”。

2.发现特殊结构类型聚金属氧酸盐(POM)能有效抑制老年痴呆症（AD）病变蛋白Aβ的聚集。该项目利用荧光活细胞筛选体系通过对具有不同结构类型和电荷的POM进行高通量筛选，证实Wells-Dawson结构的POM具有最好抑制效果，降低Aβ引起的细胞毒性并可透过血脑屏障（BBB）。克服了有机小分子难于透过BBB的缺点，可成为多功能AD治疗试剂，作为本期内封面文章(代表性论文6)发表在Angew. Chem.并被美国化学与工程新闻期刊(C&EN)给予亮点报道。

3.发现羧基化氧化石墨烯除对不同DNA具有选择性外, 可选择催化与癌症、老年痴呆症等相关的生物小分子过氧化氢，具有过氧化物酶活性。由此引导系列后续研究，利用纳米过氧化物酶活性和近红外吸收特性, 实现了癌细胞的特异捕获和Aβ蛋白解聚。代表性论文7发表于2010年，SCI他引902次，促进了无机纳米材料人工酶的发现与应用。

8 篇代表作包括PNAS 1篇，JACS 2篇，Angew.Chem. 2篇，Adv. Mater. 2篇，Nucleic Acids Res.1篇，平均影响因子14.74，SCI他引1665次。2010和2016年分别获吉林省科学技术（自然科学类）一等奖，获首届中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖，入选英国皇家化学会会士（FRSC）、百千万人才工程国家级人选, 国家万人计划，中科院百人计划终期考评优秀入选者2人，获中科院院长特别奖，获中科院优博，在国内外学术会议做大会特邀报告18次。

客观评价

一、国际权威学术机构的评述

1、聚金属氧酸盐(POM)能够抑制老年痴呆症(AD)病变蛋白Aβ的聚集，研究成果作为内封面文章发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2011，50，4184 【代表性论文6】并被美国化学与工程新闻期刊(C&EN, Vol 89，Issue18，May 2, 2011, Page 29)以纳米粒子阻挠肽聚集为题“Nanoparticles stymie peptide aggregation”进行报道【附件22】。

2、著名的生命科学媒体及出版集团ICMG(IonChannel Media Group)将论文Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2006，103，19658【代表性论文1】评为2006 年百篇优秀基因治疗论文之一：“Top 100 Gene therapy publications for 2006” 【附件23】。

3、英国物理学会对该项目相关工作的评价。

2007年1月3日， 英国物理学会(Institute ofPhysics Publishing Nanotechweb)编辑Dr. Liz Kalaugher 为该项目工作【代表性论文1】特约写了“ Carbonnanotubes can modulate DNA”专题评述【附件24】：中科院研究人员发现单壁碳管能阻止DNA双链结合并且选择性诱导人端粒i-motif DNA形成, 这一发现可用于药物设计和癌症治疗…“Researchers at the Chinese Academy of Sciences have found thatsingle-walled carbon nanotubes can inhibit DNA duplex association andselectively induce human telomeric i-motif DNA formation. The discovery couldhave applications in drug design and cancer therapy.…..”。

二、国内外重要学术期刊的引用评价及他人的推广应用

1、英国谢菲尔德大学Jim A.Thomas 教授在Chem. Soc. Rev. (2012, 41, 3184)上对“手性超分子化合物稳定G-四链结构”【代表性论文3】工作进行评述【附件13】：曲及其合作者已经证实螺旋化合物可成为四链结合底物，在他们原始的Fe（II）和Ni（II）螺旋化合物,例如图4…“Qu and co-workers have demonstrated the potential of helicates asquadruplex binding substrates. In their initial Fe(II) and Ni(II)-basedhelicates, such as that shown in Fig. 4, have a large binding preference forquadruplex folded HTS over duplex DNA, …”。

2、伦敦帝国学院Ramon Vilar 教授在Angew.Chem. Int. Ed. (2010, 49, 4027和4028)特邀综述文章对【代表性论文3】的评述【附件14】：…这一发现给出的推论是金属中心参与颈环与沟区间离子作用，这个例子为发展有小分子特征又有类锌指DNA结合域的手性抗癌药物铺平道路“…this finding has led to the hypothesis that while the metalcenters engage in ionic interactions with loops and grooves. This example pavesthe way towards chiral anticancer drug candidates that combine small-moleculefeatures with zinc-finger-like DNA binding motifs.”。

3、英国Peter Scott 教授【附件12】在NatureChemistry, DOI: 10.1038/NCHEM.1206引用【代表性论文3】：一些例子已具有1.2nm螺旋直径，有望这些配合物作为非肽类似物用于治疗和诊断…“…Some examples have diameters similar to α-helices(1.2nm), andthere is hope that these coordination complexes could have therapeutic and medicaldiagnostic applications as non-peptide mimetics. Indeed, synthetic andbiophysical studies focusing on this general aim are being carried out bygroups worldwide19–21…”。

4、美国罗格斯大学H.He 教授等在AdvancedDrug Delivery Reviews，2010，62，643和645 中对【代表性论文1】工作进行原图引用和评述【附件9】：曲和合作者研究了SWNTs对DNA自组装的影响,他们发现SWNTs能去稳定双链和三链DNA并通过结合在大沟区诱导序列相关的Ｂ－Ａ转换…“Qu and his colleagues [119] investigated the binding effects ofSWNTs on DNA self-assembly. They found the SWNTs can destabilize duplex andtriplex DNA and induce a sequence dependent DNA B-A transition by binding tothe major grooves of DNA.…”。

5、华东理工大学张井岩教授在研究性论文ACSNano, 2013, 7, 531 的前言部分对【代表性论文1】进行评述【附件9】：曲和合作者报道SWNTs可改变C:C+碱基对pKa选择性诱导人端粒i-motif形成“Qu and co-workers recently reported carboxyl-modified singlewalledcarbon nanotubes (SWNTs) could selectively induce human telomeric i-motifformation by shifting the pKa of C:C+ base pairs.13”

6、以色列化学家、欧洲科学院院士Willner教授在Angew ChemInt Ed (2013，54，12215)的综述文章【附件27】对DNA构型变化实现药物可控释放【代表性论文5】进行评价和原图引用：例如，双链DNA结构已经被用于堵孔试剂并可通过不同方式分离已被报道, 图2A表示了利用温度和酶解来释放DNA保护的MPSiO2纳米粒子载有的模型药物RhB…“For example, duplex DNA structures have been applied aspore-capping units, and their separation by different triggers was reported.[44]Figure 2A outlines the unlocking of duplexcapped MP SiO2 NPs, loaded withrhodamineB (RhB) as a model drug, using temperature or enzymatic digestion ofthe caps as unlocking triggers.…”。

7、第三世界科学院院士董绍俊等人在Chem.Soc. Rev., 2011, 40, 2644上对“新型人工模拟酶”工作【代表性论文7】进行评论【附件16】:曲研究组报道了一革新性发现，利用GO-COOH具有类过氧化物酶活性发展了基于酶底物TMB和GOD颜色变化用于葡萄糖检测…“One innovative finding was given by Qu’s group,310 which developeda colorimetric method for the detection of glucose using GO-COOHperoxidase-like catalytic activity, peroxidase substrate 3,3,5,5-tetramethylbenzidine (TMB) and GOD.…”。

8、英国James教授在Chem Rev,2015, 115, 8006-8007对【代表性论文7】给予评价【附件16】: 曲及其合作者精确确定了GO-COOH具有类过氧化物酶活性并在H2O2存在下催化酶底物TMB产生蓝色反应（图６）…“Qu and co-workers37 determined that carboxyl-modified grapheneoxide (GO-COOH) has peroxidase-like activity and can catalyze reaction of theperoxidase substrate 3,3,5,5-tetramethylben zidine (TMB) to produce a bluecolor in the presence of H2O2 (Scheme 6)....”。

三、国际化学学会及国内学会和组织的评价

1、任劲松获中国化学会-英国皇家化学会首届青年化学奖

2、曲晓刚入选英国皇家化学会会士

3、该项目2010年和2016年分别获得吉林省科学技术（自然科学类）一等奖

4、曲晓刚获“新世纪百千万人才工程国家级人选”

项目成员获中科院“百人计划”终期考评优秀入选者2 人、获“中科院优秀研究生导师奖” ，“中科院优秀博士论文” ，“中科院朱李月华优秀教师奖”