2019提名国家自然科学奖项目-自组装光子晶体液相芯片及其生物医学分析应用研究

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2019年度国家自然科学奖提名公示材料
项目名称        自组装光子晶体液相芯片及其生物医学分析应用研究
提名单位        教育部
提名意见
（不超过600字）        该项目以光子晶体独特的光学和结构特性为基础，深入研究了“光子晶体液相芯片”， 发现了球形自组装光子晶体的特征反射峰具有检测角度无关性及分级耦合和协同放大效应增强光子晶体环境响应的特性，据此提出并实现了球形光子晶体编码液相生物芯片的构想，并通过发展自组装、可控组装和限域组装等手段，开发了一系列形貌和构建材料组合可控的新型光子晶体微载体。相关研究解决了液相芯片研究中流动编码载体的编码方法、检测技术和规模制造等瓶颈问题，在国内外产生了广泛的影响，开发的液相芯片及检测方法被多家医院及研究机构用于肿瘤等疾病的分子诊断。本项目8篇代表作被Science、Nature Materials、Nature Photonics等权威杂志正面他引1147次，其中SCI他引874次。因本研究所产生的国际影响，项目组受到国际权威杂志Accounts of Chemical Research、Chemical Society Reviews等邀请撰写了7篇相关综述论文。同时，本项目获授权发明专利21项，其中6项实现转让。本研究开发的液相芯片及检测方法被多家医院及研究机构用于肿瘤等疾病的分子诊断。研究成果获2010年度教育部自然科学一等奖和日内瓦国际发明博览会特别金奖。
对照国家自然科学奖授奖条件，我部决定提名该项目为2019年度国家自然科学奖二等奖。

项目简介        基于编码微载体的液相芯片能高效、并行检测多种生物分子的相互作用，且使用灵活、重复性好，在重大传染病的快速诊断，肿瘤与心脑血管疾病早期诊断等许多方面有着十分广泛的应用。对于液相芯片，流动编码载体的编码方法、检测技术和批量制备等是研究的重点和芯片应用的瓶颈。该研究在国家自然科学基金等资助下，围绕上述难题，利用光子晶体独特的光学和结构特性，提出并系统研究了“自组装光子晶体液相芯片”，主要科学发现如下：
1、在光子晶体微载体编码设计方面，发现了球形自组装光子晶体特征反射峰不随检测角度变化的特性，揭示了这一光学效应的形成机制和规律。据此提出并实现了球形光子晶体编码液相生物芯片的构想，解决了光子晶体微载体解码时出现错码的关键问题。该编码方式已成为国际上液相生物芯片的一种代表性的编码。相关成果获日内瓦国际发明博览会特别金奖并实现专利转让。
2、在基于微载体的非标记检测方面，发现了分级耦合和协同放大效应可增强环境响应型光子晶体的光学特性变化。据此发展了生物分子调控的光子晶体材料并用于构建液相生物芯片编码载体，实现了将光子晶体的光学特性同时用于编码和传感。这一方案使液相生物芯片的非标记生物检测成为可能。Nature Photonics在其“Out of the lab”专栏中对该研究进行了专门报道。
3. 在微载体制备方面，发展了基于三维协流式液滴控制技术的限域自组装方法，发现通过界面能和流体动力学控制，可实现液滴形貌和组合的控制。该发现被用于构建具有磁分离功能和多信号联合编码的微载体。该项研究在确立微载体批量稳定制备方法的同时，解决了微载体在高通量编码和分离检测中的难题。所研发的液滴控制技术还在中国工程物理研究院得到应用。
4、在微载体有序结构控制方面，发现了不同种类单分散胶体粒子共组装形成有序结构的规律，突破了自组装制备有序结构必须使用同种单分散粒子的传统观念。在限域共组装时通过不同种类粒子粒径和比例关系的调控实现了结构参数可控的蛋白石和反蛋白石结构光子晶体微载体的制备。提高了微载体的光学编码质量、拓展了可用于微载体构建的材料种类。
该项目共发表SCI论文117篇，在国际会议做大会报告／特邀报告29次。论文中影响因子大于10的有25篇，影响因子大于5的占61篇。8篇代表作被正面他引1147次，其中SCI他引874次，他引论文源自Science、Nature Materials、Nature Photonics等权威杂志。研究成果多次被Nature China、NPG Asia Materials、Science News等学术媒体报道。因该研究所产生的国际影响，项目组被国际权威杂志Accounts of Chemical Research、Chemical Society Reviews等邀请撰写了7篇相关综述论文。同时，该项目获授权发明专利21项，其中6项实现转让。该研究开发的液相芯片及检测方法被三甲医院及研究机构用于肿瘤等疾病的分子诊断。研究成果获2010年度教育部自然科学一等奖。


客观评价        该项目在自组装光子晶体液相生物芯片技术及其生物医学应用方面做出突出贡献，8篇代表作被包括多国院士及权威学者在Science等权威杂志正面他引1147次（SCI 他引874次）(附件3)。
1、光子晶体微载体编码设计（旁证材料：代表性引文1、2、3，研究亮点报道1次，2010年教育部自然科学一等奖，2014年日内瓦国际发明金奖，6项相关专利转让752.2万元【附件2.1、2.2、2.3、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6】）
“自组装光子晶体编码载体”系列工作的3篇代表性论文被国际重要SCI期刊正面他引504次。美国三院院士、哈佛大学George M. Whitesides教授、液相生物芯片领域权威专家MIT教授Patrick Doyle将该项目开发的光子晶体编码微球液相芯片作为多元检测的一种代表性方法（附件6.1）。全球生物芯片市场领导者Illumina公司首席科学家David R. Walt教授在将该项目提出的光子晶体编码方法和Illumina公司的编码方法并列为重要的编码方法（代表性引文1）。美国国立卫生研究院分子影像与纳米医学实验室主任、医学与生物工程院院士、Theranostics杂志创刊主编Xiaoyuan Chen教授在Chemical Society Reviews（代表性引文2）论文中评述“顾忠泽在光子晶体微球悬浮阵列方面做了非常全面的工作”， 同时特别指出 “（传统的平面光子晶体编码微载体）解码过程要求各向异性二维微载体正确分散和定向是很难实现的。然而这个问题可以通过使用各向同性的3D 光子晶体微球来解决。”，该项目的工作“解决了二维微载体的适当分散和正确定向难题”。英国皇家工程院院士、皇家化学会会士、剑桥大学生物技术研究所主任Christopher R. Lowe教授在其发表的Chemical Reviews（代表性引文3）论文中评述认为“光学传感技术在生物技术领域有着举足轻重的地位，特别是具有传感功能的光子晶体材料，有望在医学诊断中发挥重要角色”。该项目成果还受到跨领域专家的认可，肿瘤学和血液学权威综述刊物Critical Reviews in Oncology/Hematology中将该技术列为最主流的液相生物芯片技术之一（附件6.2）。
该研究获2010年教育部自然科学一等奖（附件6.3），2014年日内瓦国际发明展特别金奖（附件6.4）。6项专利转让752.2万元（附件6.5）。该液相芯片技术成为东南大学附属中大医院等三甲医院临床肿瘤标志物检测、肿瘤耐药基因筛选以及心血管疾病标志物检测等的重要手段（附件6.6）。
2、基于微载体的的非标记多元检测（旁证材料：代表性引文4、5、6【附件2.4、2.5、2.6】）
基于微载体的的非标记多元检测研究成果被包括美国三院院士Naomi J. Halas教授、GE全球研究首席科学家Radislav Potyrailo、德国维尔茨堡大学医学功能材料系主任Juergen Groll教授、英国皇家学会会士Hywel Morgan教授等正面引用340次，并作为光子晶体用于非标记检测的典型案例给予重点评述。美国工程院院士、生物传感器领域泰斗Anthony P. F. Turner教授在Advanced Functional Materials论文中评述该工作：“令人印象非常深刻，通过对光子晶体印迹材料深入的研究，彰显出其在生物分析领域的应用价值”（代表性引文4）。加州大学 Yadong Yin教授在Angewandte Chemie International Edition论文中论文中肯定了该研究的价值，认为“基于光子晶体的非标记检测方案将为肿瘤等重大疾病的早期医学诊断提供新的契机”（代表性引文 5）。美国艺术与科学院院士、哈佛大学Joanna Aizenberg教授在权威综述杂志Chemical Society Reviews论文中认为该项目提出的针对挥发性气态物质的传感机制“可以通过化学功能化来定制”，并“可以通过视觉清晰的读出”（代表性引文6）。
3、微载体的制备（旁证材料：代表性引文7【附件2.7、6.9】）
该项目是国际上最早提出三维协流式微流控技术用于微载体形态控制的研究之一，获得国际同行高度评价，被包括美国三院院士Howard A. Stone教授、麦克阿瑟天才奖获得者Joseph L. DeRisi教授等在Nature Materials等论文中正面引用161次，其中韩国KAIST 教授Seung Man Yang在其发表的19篇研究论文中均引用了该工作。英国皇家工程院院士Jonathan Cooper教授在其Analytical Chemistry论文（代表性引文7）特别点评该工作，认为“液滴模板为微尺度材料制备及高通量生物分析提供了崭新的平台，尤其是通过三维协流式微流控技术来开发新型乳液模板及微载体材料的研究，在生物医学领域有极其重要的意义”。 该项目组发展的三维协流式液滴发生技术在惯性约束核聚变靶丸制备研究中得到了应用。通过与中国工程物理研究院的合作研究，该方法已成为一种我国制备惯性约束核聚变靶丸的主要手段（附件6.9）。
4、光子晶体微载体的有序结构控制（旁证材料：代表性引文8，研究亮点报道2次【附件2.8、6.10、6.11】）
该项目的“光子晶体微载体的有序结构控制”研究工作发表后受到国际同行的高度评价，Science News、NPG Asia Materials和Nature China等多家科学评论平台都将该研究选为亮点进行报道（附件6.10，附件6.11）。哈佛大学Joanna Aizenberg教授、英国皇家学会会士Steven P. Armes教授、加拿大皇家学会会士D. Jed Harrison教授等人多次利用该研究发展的共组装方法进行光子晶体的制备。中国科学院院士江雷研究员在其发表的论文中40余次给予正面引用。英国皇家学会会士、剑桥大学教授Wilhelm T. S. Huck在其论文中（代表性引文8）评价该工作：“液滴模板共组装方法实现了新型多孔载体材料的规模制备，在生物传感、药物载体等领域开辟了崭新的天地”。


代表性论文专著目录
序号        论文专著名称/刊名/作者        年卷页码        发表时间        通讯作者        第一作者        国内作者        SCI他引次数        他引总次数        论文署名单位是否包含国外单位
1        Colloidal Crystal Beads as Supports for Biomolecular Screening/ Angewandte Chemie International Edition/ Zhao Xiangwei, Cao Yun, Ito Fuyumi, Chen Haihua, Nagai Keiji, Zhao Yuhua, Gu Zhongze        2006年45卷6835-6838页        2006年10月20日        顾忠泽        赵祥伟        赵祥伟，曹芸，陈海华，赵宇华，顾忠泽        75        94        是
2        Encoded Silica Colloidal Crystal Beads as Supports for Potential Multiplex Immunoassay/ Analytical Chemistry/ Zhao Yuanjin, Zhao Xiangwei, Sun Cheng, Li Juan, Zhu Rong, Gu Zhongze        2008年80卷1598-1605页        2008年3月1日        顾忠泽        赵远锦        赵远锦，赵祥伟，孙诚，李娟，朱蓉，顾忠泽        100        121        是
3        Bio-inspired Variable Structural Color Materials/ Chemical Society Reviews/ Zhao Yuanjin, Xie Zhuoying, Gu Hongcheng, Zhu Cun, Gu Zhongze        2012年41卷3297-3317页        2012年4月21日        顾忠泽        赵远锦、谢卓颖        赵远锦，谢卓颖，顾洪成，朱存，顾忠泽        207        289        是
4        Multiplex Label-Free Detection of Biomolecules with an Imprinted Suspension Array/ Angewandte Chemie International Edition/ Zhao Yuanjin, Zhao Xiangwei, Hu Jing, Li Juan, Xu Wenyu, Gu Zhongze        2009年48卷7486-7488页        2009年9月21日        顾忠泽, 赵祥伟        赵远锦        赵远锦，赵祥伟，扈静，李娟，徐文玉，顾忠泽        102        131        是
5        Quantum-Dot-Tagged Bioresponsive Hydrogel Suspension Array for Multiplex Label-Free DNA Detection/ Advanced Functional Materials/ Zhao Yuanjin, Zhao Xiangwei, Tang Baocheng, Xu Wenyu, Li Juan, Hu Jing, Gu Zhongze        2010年20卷976-982页        2010年3月24日        顾忠泽        赵远锦        赵远锦，赵祥伟，唐宝成，徐文玉，李娟，扈静，顾忠泽        78        108        是
6        io-Inspired Vapor-Responsive Colloidal Photonic Crystal Patterns by Inkjet Printing/ ACS Nano/ Bai Ling, Xie Zhuoying, Wang Wei, Yuan Chunwei, Zhao Yuanjin, Mu Zhongze, Zhong Qifeng, Gu Zhongze        2014年8卷11094-11100页        2014年11月25日        顾忠泽，谢卓颖，袁春伟        柏凌        柏凌，谢卓颖，汪伟，袁春伟，赵远锦，牟忠德，仲启凤，顾忠泽        79        101        是
7        Microfluidic Generation of Multifunctional Quantum Dot Barcode Particles/ Journal of the American Chemical Society / Zhao Yuanjin, Shum Ho Cheung, Chen Haosheng, Adams Laura L. A., Gu Zhongze, Weitz David A.        2011年133卷8790-8793页        2011年6月15日        顾忠泽，岑浩璋，David A. Weitz        赵远锦        赵远锦，岑浩璋，陈皓生，顾忠泽        130        161        是
8        Encoded Porous Beads for Label-Free Multiplex Detection of Tumor Markers/ Advanced Materials/ Zhao Yuanjin, Zhao Xiangwei, Hu Jing, Xu Ming, Zhao Wenju, Sun Liguo, Zhu Cun, Xu Hua, Gu Zhongze        2009年21卷569-572页        2009年2月2日        顾忠泽        赵远锦        赵远锦，赵祥伟，扈静，胥明，赵文举，孙立国，朱存，徐华，顾忠泽        103        142        是
合计                874        1147       

主要完成人情况        1.        顾忠泽，排名1，院长，教授，工作单位：东南大学，完成单位：东南大学，是该项目负责人，对本项目所列的四个重要科学发现做出了创造性贡献，是8篇代表性论文的通讯作者。
2.        赵远锦，排名2，研究员，工作单位：东南大学，完成单位：东南大学，是该项目主要完成人，主要负责光子晶体作为生物分子编码载体在生物分子多元并行检测中的应用研究。对本项目所列的四项重要科学发现做出了创造性贡献，是代表性论文2，3，4，5，7，8的第一作者。
3.        赵祥伟，排名3，副院长，教授，工作单位：东南大学，完成单位：东南大学，是该项目主要完成人，主要负责光子晶体作为生物分子编码载体在生物分子多元并行检测中的应用研究，对本项目所列的第1，2个重要科学发现做出了创造性贡献，是代表性论文1的第一作者，代表性论文4的共同通讯作者。
4.        谢卓颖，排名4，研究员，工作单位：东南大学，完成单位：东南大学，是该项目主要完成人，主要负责光子晶体编码载体研究，解决了光子晶体传感材料用于挥发性气态物质非标记检测时灵敏度低的难题，对第1，2项重要科学发现做出了创造性贡献，是代表性论文3的共同第一作者，代表性论文6的共同通讯作者。


完成人合作关系说明        项目第一完成人顾忠泽教授是整个项目研究思路的提出者和制定者；是代表性论文1-8的通讯作者；项目成果是其十几年来指导多届博士研究生完成的。完成人赵远锦、赵祥伟、谢卓颖作为顾忠泽教授的博士研究生在攻读博士学位期间作为主要参与人员参加了该项目的研究，并对整个项目做出了重要贡献。他们在博士毕业后继续在顾忠泽教授的团队中工作，对“自组装光子晶体液相芯片及其生物医学分析应用研究”这一课题进行深入的探索，取得了多项创新性成果，推动了自组装光子晶体液相芯片技术发展的同时拓展了其在生物医学分析中的应用。在该项目的研究过程中：
完成人赵远锦自2006年9月1日参加了该项目的研究，在该项目所列8篇代表性论文中和顾忠泽教授共同署名有7篇，是代表性论文2，3，4，5，7，8的第一作者。
完成人赵祥伟自2004年12月10日参加了该项目的研究，在该项目所列8篇代表性论文中和顾忠泽教授共同署名有5篇，是代表性论文1的第一作者，代表性论文4的共同通讯作者。
完成人谢卓颖自2005年9月1日参加了该项目的研究，在该项目所列8篇代表性论文中和顾忠泽教授共同署名有2篇，是代表性论文3的共同第一作者，代表性论文6的共同通讯作者。