2019提名国家自然科学奖项目- 纳米氧化铁及其组装体生物医学新效应的发现及诊疗基础

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2019年度国家自然科学奖提名公示材料
项目名称        纳米氧化铁及其组装体生物医学新效应的发现及诊疗基础
提名单位        教育部


提名意见
（不超过600字）            近十几年来，该课题组围绕在医学诊疗领域具有重要科学意义和应用价值的功能磁性纳米氧化铁及其生物医学效应发现开展了深入系统的研究，取得了突出的成绩。包括：发现了氧化铁纳米材料的pH依赖双模拟酶活性与促成骨新效应；发现了磁性纳米颗粒在交变磁场作用下的一种新的组装行为及机制，提出了一种通过磁场组装实现具有各向异性磁热效应水凝胶的新方法，研制出纳米氧化铁弛豫率国家标准物质，填补了国内外空白；创新性地构建了组装磁性纳米颗粒的复合微气泡，实现了协同增强的超声/磁共振双模态成像。
该项目8篇代表论文主要发表在Adv. Mater.、ACS Nano等权威专业学术期刊上，被Chem. Rev.、Nano Today等重要国际学术期刊SCI他引1167篇次，单篇最高他引504篇次，在国际上产生重大影响。培养杰青1名、教育部新世纪优秀人才2名、全国百篇优博2名，承担国家863课题并被滚动支持，连续牵头2项国家重大科学研究计划项目，最终以优秀成绩通过验收。该项目获得了2018年教育部自然科学一等奖。
对照国家自然科学奖授奖条件，我部决定提名该项目为2019年度国家自然科学奖二等奖。

项目简介        
以纳米氧化铁为代表的磁性纳米材料，因其丰富的磁学功能和良好的生物相容性，在生物医学领域有广泛的应用前景。如何构建具有特定医用目标的磁性纳米材料，发现新的生物医学效应，并解决材料的宏量控制制备与组装的关键科学问题，建立标准化技术，从而发展新的医学诊疗技术，是临床应用的迫切需求。项目重要科学发现如下：
1. 发现了纳米氧化铁具有pH依赖的双酶活性，即在细胞溶酶体酸性条件下具有类过氧化物酶活性、在细胞质中性条件下具有类过氧化氢酶活性，为纳米氧化铁调控细胞氧化应激奠定了理论基础；提出通过普鲁士蓝调控纳米氧化铁表面电位与化学环境的新方法，显著提高其类酶活性达到了天然酶水平，已成功用于高灵敏生物检测。设计出基于纳米氧化铁的磁性纳米纤维支架，发现在外加磁场中具有动态力学刺激新效应，可显著促进前成骨细胞分化与加速骨缺损修复。该新策略已被国际上26家实验室拓展用于多种组织修复的研究。
2. 系统研究了纳米氧化铁的宏量可控制备及表面修饰，率先研制出纳米氧化铁弛豫率国家标准物质，填补了国内外空白，为磁共振造影剂研制、生产及应用提供了标准。发现受磁性纳米颗粒自身弛豫时间和外磁场频率共同调控的组装新途径及其机制，突破了传统的静磁场组装技术局限；制备出具有各向异性与集合磁热效应的有序微结构磁性水凝胶，进而通过改变磁场方向可对磁热升温速率进行适时调控，为实现临床磁致热疗与药物控释提供了新方法。
3. 创新构建了组装纳米氧化铁的磁性微气泡，成功建立微气泡膜壳中纳米颗粒分布的控制方法；发现磁性微气泡具有超声与磁共振成像协同增强的新效应，揭示出磁性纳米颗粒介导的声学、磁学性能相互耦合的规律；阐明了微气泡介导的细胞膜声穿孔效应及瞬时自修复机制，提出基于微气泡结合超声能量智能调控药物进入细胞的新方法。推动了超声/磁共振双模态造影剂与药物精准靶向递送技术的发展。
该项目发表在Adv. Mater.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Nano等8篇代表论文被SCI正面他引1167篇次。2003年发表的磁性纳米材料制备研究论文十多年来被材料、化学、生物医学等领域的SCI论文持续他引504篇次，其中2018年达到最高他引62篇次，对推动磁性纳米材料应用于生物医学发挥了重要的引领作用。研制的材料已被公司转化并在125家科研院所、医院等单位应用。类酶效应研究（ESI高被引论文）发表后被美国化学会期刊亮点报道，部分结果被写入普通高等学校规划教材。医用磁性微气泡及技术获得了第46届日内瓦国际发明展特别嘉许金奖。受邀撰写相关综述13篇。应邀在2015年日本名古屋纳米生物技术大会等学术会议上做邀请报告13次。举办纳米生物医学相关学术会议7次。培养国家自然科学基金杰青1名、教育部新世纪优秀人才2名、全国百篇优博2名，承担国家863课题并被滚动支持，连续牵头2个国家重大科学研究计划（973）项目，最终获得优秀结题。获得2018年教育部自然科学一等奖。


客观评价        该项目8篇代表性论文被Web of Science（WOS）他引1216篇次，被SCI他引1167篇次，其中单篇最高他引504篇次，一篇为ESI高被引论文。引用文章对项目代表成果进行了广泛的正面评价，具体如下：
发现点1：磁性纳米材料的类酶和促成骨新效应
纳米氧化铁pH依赖双酶活性研究（代表论文1），被SCI正面他引182篇次，入选ESI高被引论文。该文被ACS期刊Chem. Res. Toxicol.亮点报道，评价该发现为纳米氧化铁调控细胞氧化应激提供了机制解释。我国分析化学家汪尔康院士等在Chem. Soc. Rev.（见代表引文1）撰写综述文章中6次引用该文，摘引图示并大段介绍，指出“顾宁等最近发现纳米氧化铁展示了双模拟酶特性”；国家纳米科学中心吴晓春教授等发表文章（Biomater. 2015, 48, 37-44）指出：“顾宁等报道了这些纳米颗粒具有类过氧化氢酶活性”，“因为这些开拓性的工作，其他类似性质的纳米材料已经被快速发展”。 普鲁士蓝修饰提升纳米氧化铁类酶活性的研究（代表论文5）被Chem. Soc. Rev.（见代表引文1）上的综述文章6次引用，并且作为纳米酶活性表面调控和应用于免疫检测的典型例子进行描述。Pramanik教授在Talanta（2011, 86, 337-348）上发表文章中4处引用了该文，指出“构建的纳米结构模拟酶具有极好的电化学稳定性和更高的催化活性”。该文部分内容还被选入普通高等学校规划教材《酶工程》第三版中（见代表引文2）。
磁响应性纳米复合支架在外磁场作用下促进骨组织再生的研究（代表论文6），被意大利佩鲁贾大学Orlacchio教授在Biotechnol. Adv.（见代表引文3）综述文章评价为“磁性纳米纤维复合材料为骨组织缺损修复提供了一种有前途的治疗策略”。美国哈佛医学院纳米医学中心的Mahmoudi教授在其综述（Biomaterials, 2017, 146, 168-182）中肯定了该工作并进行了详细介绍，认为磁性纳米颗粒可以与外磁场协同作用，为骨组织修复提供动态力学刺激信号。目前该研究已被著名的意大利陶瓷科学与技术研究所和Rizzoli骨科研究所等多家单位借鉴和应用（Chemistry of Materials, 2013, 25, 2610-2617）。
发现点2：磁性纳米材料的制备、标准研制、磁控组装及磁热效应调控新方法
系统研究了磁性纳米氧化铁的宏量可控制备及表面修饰，代表论文1被材料、化学、生物医学等领域的SCI论文持续他引504篇次，其中综述文章21篇次，2018年达到最高他引62篇次, 对磁性纳米材料应用于生物医学发挥了重要引领作用。其中美国海军研究实验室科学家（Bioconjugate Chemistry杂志编辑）Igor L. Medintz在Chem. Rev.（见代表引文4） 撰写综述文章把该研究作为纳米氧化铁硅烷化修饰的典型例子第一个做了引用；美国佐治亚理工学院纳米医学领域Brock Family Chair Younan Xia教授（ACS Fellow，被汤森路透集团评为全球最有影响力的材料科学家/排名4）在Adv. Mater.（2007, 19, 33-60）上发表综述文章大段引用该文，作为典型案例介绍了该研究中磁性纳米氧化铁制备、表面修饰、表征以及生物偶联。成功研制出纳米γ-Fe2O3弛豫率国家标准物质，教育部组织的科技成果鉴定专家认为该标准物质填补了国内外空白，对磁共振成像造影剂研制、生产及临床应用具有重要意义。
我国学者俞书宏教授在Nano Today撰写的综述文章中对代表性论文5进行了大篇幅引用，肯定了该工作的创新性，指出“这是过去十几年来，除了静磁场外，新的利用交变磁场控制纳米颗粒组装结构的工作”（见代表引文5）。牛津大学的Wolfson催化研究中心主任Shik Chi Edman Tsang教授借鉴了该团队的工作，评价基于时变磁场的控制组装方案为“诱导磁性材料晶化的概念性工作，可用于解决纳米材料催化工程中的一些问题”（Chem. Mater. 2008, 20, 4554-4556）。代表性论文6工作的创新性得到同行的高度评价。瑞典查尔姆斯理工大学的Alexandre Dmitriev教授在Nano Lett文章中论述利用取向的磁性微结构调控纳米光学天线的响应，实现高精密测量的论文结尾处特意单独引用了该工作，着重指出“一项最近刚刚发表的关于磁性水凝胶的工作展示了如何将悬浮在水凝胶中的磁性纳米颗粒可控组装为链状结构”，认为该工作为将“磁光纳米尺”新概念推向实际应用提供了希望（见代表引文6）。ACS Fellow、美国北卡罗来纳大学讲座教授Orlin D. Velev在探讨磁热各向异性时唯一引用了代表性论文3，指出“（这项工作）表明磁场作用下纳米颗粒形成的凝胶还具有磁热各向异性的特点”（Small, 2016, 12, 2283-2290）。AAAS Fellow、美国加州大学圣迭戈分校的Liangfang Zhang教授认为该工作是“能够利用超顺磁性纳米颗粒在交变磁场下的产热远程控制药物按需释放”的代表性工作之一（Annals Biomed. Eng. 2016, 44, 2049-2061）。
发现点3：磁性超声微气泡结构调控、细胞膜声穿孔生物学效应与双模态成像
磁性微气泡构建和双模态成像的研究（代表论文7）被材料学、放射核医学成像、药学等领域的SCI论文他引165篇次。美国波士顿药剂生物技术和纳米药物中心主任Vladimir P.Torchilin教授在ACS Nano的综述文章中（见代表引文7）以该磁性微气泡为例，阐述了超声/磁共振双模态成像以及声能操控的智能药物递送，评价为“磁性复合输运系统能够作为显著提高递送效率、减少毒副作用的智能协同药物输运系统”。德国RWTH University实验分子影像系主任Fabian Kiessling教授分别在Adv. Drug Deliver. Rev.（2014, 72, 15-27）和J. Nanomater. （2010, 2010, 1）发表的综述文章中3次引用该文章，认为“携带纳米颗粒的微气泡优良的非线性声学性能提高了微气泡的超声显影增强能力，并同时提高了磁共振成像效果，这一令人兴奋的结果在将来疾病的双模态诊断中极具潜力”。比利时皇家医学科学院院士，国际药物学顶级期刊J. Control. Release欧洲部主编Stefaan De Smedt教授在Adv. Drug Deliv. Rev.（见代表引文8）综述文章中4次引用代表论文8关于微气泡超声作用下细胞内吞的实验，评价“超声细胞膜穿孔作用实现微气泡膜壳组分与细胞膜融合，并标记细胞的设计思路和概念，能用于其他如脂质载药微泡的药物递送研究”。


代表性论文专著目录
序号        论文专著名称/刊名/作者        年卷页码        发表时间        通讯作者        第一作者        国内作者        SCI他引次数        他引总次数        论文署名单位是否包含国外单位
1        Dual Enzyme-Like Activities of Iron Oxide Nanoparticles and Their Implication for Diminishing Cytotoxicity/ ACS Nano/ Zhongwen Chen, Junjie Yin, Yuting Zhou, Yu Zhang*, Lina Song, Mengjie Song, Sunling Hu and Ning Gu*
        2012, 6(5), 4001-4012        2012-04-25        Yu Zhang, Ning Gu        Zhongwen Chen        陈忠文、张宇、宋丽娜、宋孟杰、胡孙铃、顾宁        182        185        是
2        Prussian Blue Modified Iron Oxide Magnetic Nanoparticles and Their High Peroxidase-Like Activity/ Journal of Materials Chemistry/ Xiao-qing Zhang, Shangwenyan Gong, Yu Zhang*, Ting Yang, Chunyu Wang and Ning Gu*
        2010, 20(24), 5110-5116
        2010-05-14        Yu Zhang, Ning Gu        Xiao-Qing Zhang        张晓庆、宫尚文龑、张宇、杨婷、王春雨、顾宁        153        158        否
3        Paramagnetic Nanofibrous Composite Films Enhance the Osteogenic Responses of Pre-Osteoblast Cells/ Nanoscale/ Jie Meng, Yu Zhang, Xiaojin Qi, Hua Kong, Chaoying Wang, Zhen Xu, Sishen Xie, Ning Gu* and Haiyan Xu*        2010, 2(12), 2565-2569        2010-10-15        Ning Gu, Haiyan Xu        Jie Meng, Yu Zhang        孟洁，张宇，齐小谨，孔桦，王超英，许振，解思深，顾宁，许海燕        55        55        否
4        Preparation and characterization of magnetite nanoparticles coated by amino silane/ Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects/ Ming Ma*, Yu Zhang, Wei Yu, Hao-ying Shen, Hai-qian Zhang, Ning Gu        2003, 212, 219-226        2003-01-23        Ming Ma        Ming Ma        马明、张宇、虞伟、沈浩瀛、张海黔、顾宁        534        504        否
5        Fibrous Aggregation of Magnetite Nanoparticles Induced by a Time Varied Magnetic Field/ Angewandte Chemie-International Edition/ Jianfei Sun, Yu Zhang, Zhongping Chen, Jie Zhou, and Ning Gu*        2007, 46(25), 4767-4770        2007-06-18        Ning Gu        Jianfei Sun        孙剑飞、张宇、陈忠平、周洁、顾宁        33        33        否
6        A Novel Magnetic Hydrogel with Aligned Magnetic Colloidal Assemblies Showing Controllable Enhancement of Magnetothermal Effect in the Presence of Alternating Magnetic Field/ Advanced Materials/ Ke Hu, Jianfei Sun*, Zhaobin Guo, Peng Wang, Qiang Chen, Ming Ma and Ning Gu*
        2015, 27(15), 2507-2514        2015-04-17        Jianfei Sun, Ning Gu        Ke Hu        胡克、孙剑飞、郭兆彬、王鹏、陈强、马明、顾宁        27        27        否
7        Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticle-Embedded Encapsulated Microbubbles as Dual Contrast Agents of Magnetic Resonance and Ultrasound Imaging/ Biomaterials/ Fang Yang, Yixin Li, Zhongping Chen, Yu Zhang, Junru Wu and Ning Gu*
        2009, 30(23-24), 3882-3890        2009-08-01        Ning Gu        Fang Yang        杨芳，李熠鑫，陈忠平，张宇，吴君汝，顾宁        165        171        是
8        Experimental study on cell self-sealing during sonoporation/ Journal of Controlled Release/ Fang Yang, Ning Gu*, Di Chen, Xiaoyu Xi, Dong Zhang, Yixin Li and Junru Wu        2008, 131(3), 205-210        2008-11-12        Ning Gu        Fang Yang        杨芳，顾宁*，陈迪，郗晓宇，章东，李熠鑫，吴君汝        48        53        是
合计                1167        1216        

主要完成人情况        1、        顾宁，排名1，主任，教授，工作单位：东南大学，完成单位：东南大学，是该项目的主要负责人，对发现点1、2、3均有主要贡献，具体包括：（1）磁性氧化铁纳米颗粒pH依赖双酶效应、普鲁士蓝类酶效应、促成骨效应的主要发现者，代表论文1-3的共同通讯作者，对应发现点1；（2）磁性纳米颗粒制备、电磁控制组装及磁学特性研究，国家标准物质的主要完成人，代表论文4第一作者及通讯作者当时的博士生导师、代表论文5的通讯作者，代表论文6的共同通讯作者，对应发现点2；（3）磁性超声微气泡的提出者并进行了相关多模成像及与细胞作用的研究，代表论文7、8的通讯作者，对应发现点3。
2、        张宇，排名2，副主任，研究员，工作单位：东南大学，完成单位：东南大学，对发现点1、2、3均有贡献，具体包括：（1）磁性纳米颗粒类酶效应、催化机制及生物检测应用、促成骨效应研究的主要完成人，代表论文1、2的共同通讯作者，代表论文3的共同第一作者，对应发现点1；（2）磁性纳米材料控制制备研究与方法优化，国家标准物质研制的主要完成人，代表论文4、5的合作者，对应发现点2；（3）制备磁性超声微气泡用磁性纳米颗粒，代表论文7的合作者，对发现点3。
3、        杨芳，排名3，支部书记，教授，工作单位：东南大学，完成单位：东南大学，对发现点3有主要贡献，具体包括：磁性微气泡的控制制备、结构优化，磁性微气泡的超声/磁共振双模态显影成像的发现，以及微气泡超声能量作用下细胞膜声穿孔效应的与研究，代表论文7、8的第一作者，对应发现点3。
4、        许海燕，排名4，主任，研究员，工作单位：中国医学科学院基础医学研究所，完成单位：中国医学科学院基础医学研究所，对发现点1有主要贡献，具体包括：提出构建氧化铁磁性纳米颗粒、羟基磷灰石纳米颗粒与聚乳酸三元复合的磁响应性支架，利用磁性纳米颗粒对外磁场的超顺磁响应性使支架对细胞产生直接的力学作用，从而加速骨组织的再生和大块缺损修复的新策略；并对材料的性能、细胞和动物水平促进骨组织修复的作用进行深入的研究，代表论文3的共同通讯作者，对应发现点1。
5、        孙剑飞，排名5，副主任，研究员，工作单位：东南大学，完成单位：东南大学，对发现点1有主要贡献，具体包括：交变磁场控制磁性纳米颗粒的二维组装及机制研究，代表论文5的第一作者，对应发现点2；磁场控制磁性纳米颗粒在水凝胶中形成三维组装结构及磁热性质研究，代表论文6的共同通讯作者，对应发现点2。


完成人合作关系说明        
项目第一完成人顾宁教授作为负责人，提出和制定了整个项目的研究思路：在磁性纳米颗粒/微气泡的控制制备、组装、纳米颗粒类酶活性与促成骨生物新效应以及多模态成像相关课题中，指导并全程参与，在研究方向和研究内容的提出、具体实施、研究成果的发表中发挥了重要的作用，是代表性论文1-3、5-8 的通讯作者，是代表性论文 4的第一及通讯作者当时的博士生导师。完成人张宇在该项目期间参与该项目磁性纳米颗粒的制备、表面修饰、标准物质研制、以及磁性纳米材料类酶活性的研究工作。完成人杨芳在该项目期间为第一完成人的博士，攻读博士期间、留校工作及获得的全国优秀博士学位论文主要工作就是磁性微气泡超声/磁共振双模态的研究。完成人许海燕在 2006-2010 期间和 2011-2015 期间两次参与第一完成人负责的国家重大科学研究计划项目，合作完成利用磁性纳米颗粒骨组织的再生和大块缺损修复的研究。完成人孙剑飞在该项目期间为第一完成人的博士，攻读博士期间、留校工作及获得的全国优秀博士学位论文主要工作就是交变磁场控制磁性纳米颗粒的组装及磁热效应机制的研究。
在该项目的研究中：
完成人张宇自 2002 年 10 月 24 日参加了该项目的研究，与顾宁教授共同署名发表 6 篇论文为本项目代表性论文。
完成人杨芳自 2006 年 3 月 6 日参加了该项目的研究，与顾宁教授共同署名发表 2 篇论文为本项目代表性论文。
完成人许海燕自 2006 年 1 月 1 日参加了该项目的研究，与顾宁教授、张宇研究员共同署名发表 1 篇论文为本项目代表性论文。
完成人孙剑飞自 2002 年 9 月 1 日参加了该项目的研究，与顾宁教授共同署名发表 2 篇论文为本项目代表性论文。