叶龙武课题组：基于炔酰胺的杂环合成方法学研究进展

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叶龙武和吕鑫教授课题组在基于炔酰胺的杂环合成方法学研究方面取得新进展，相关成果以“Organocatalytic Enantioselective Conia-Ene-Type Carbocyclization of Ynamide-Cyclohexanones: Regiodivergent Synthesis of Morphans and Normorphans” 为题于2019年8月24日在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

           

Morphan和normorphan杂环骨架广泛存在于生物活性分子和天然产物之中，因此，有关这两类氮杂桥环分子的合成方法学研究一直是有机合成的研究热点。但是，如何高效实现这两类分子的不对称合成仍极具挑战。另外，Conia-ene反应近年来受到了很大关注，特别是可通过双金属催化或金属与有机小分子协同催化这两种策略实现基于炔烃的不对称Conia-ene反应，但这些方法只局限在金属催化，尚未见无金属催化的报道。叶龙武教授课题组近年来利用导向基策略实现选择性控制，发展了系列基于炔酰胺氧化、胺化、环异构化等引发的新型串联反应，为系列功能杂环的多样性合成提供了全新的途径，并将之应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。相关研究成果发表在Nat. Commun.（2019, 10, 3234；2017, 8, 1748）、J. Am. Chem. Soc.（2015, 137, 9567）、Angew. Chem. Int. Ed.（2017, 56, 4015；2017, 56, 605；2015, 54, 8245）、Chem. Sci.（2019, 10, 3123；2015, 6, 1265；2014, 5, 4057）等。但是，这些串联反应仅局限于Lewis酸或Brønsted酸催化，且尚未有不对称催化的报道。

最近，叶龙武教授课题组以环己酮修饰的炔酰胺为底物，成功实现了有机小分子催化的不对称Conia-ene反应，高效构建了一系列手性的氮杂桥环分子。该反应具有以下特点：（1）首次实现了无金属催化的不对称Conia-ene反应，并首次实现了有机小分子催化炔酰胺的不对称反应；（2）该反应能以优异的产率和对映选择性合成morphan分子，且底物普适性宽广；（3）通过改变炔酰胺氮上的保护基可以高区域选择性得到手性的normorphan分子；（4）两类产物可进行后续的多步衍生获得具有重要应用价值的化合物，过半的morphan化合物具有抗癌活性；（5）密度泛函理论(DFT)计算诠释了该类反应的机理，明晰了反应区域选择性和对映选择性控制的根源。

该研究工作主要由叶龙武教授课题组2016级硕士生许胤（现为2019级博士生）完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由吕鑫教授课题组孙青完成，单晶解析由郑南峰教授课题组博士生袁鹏协助完成。特别感谢生科院邓贤明教授课题组在生物活性测试和我院魏赞斌工程师在单晶测试方面提供的帮助。研究工作得到国家自然科学基金委（21622204、91545105、21772161）、厦门大学校长基金（20720180036）、国家基础科学人才培养基金项目（J1310024）、教育部长江学者和创新团队发展计划等资助。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201908495

据统计约有四分之一的上市药物和三分之一的候选药物含有酰胺键，六分之一的有机化学反应涉及到酰胺键的形成，因此酰胺键的形成是有机化学的一个重要研究课题。酰胺键还是自然界中最重要的化学键之一，具有重要生命活性的多肽和蛋白质都是由氨基酸通过酰胺键连接起来的，它们越来越多地被应用于药物研发、疾病诊断、生物医学材料和高性能材料等高科技领域。但是多肽制备和纯化过程中会产生大量的化学废物，不但对环境保护带来了极大的压力，而且导致多肽价格非常昂贵，严重限制了其广泛应用，成为相关研究领域的一个瓶颈。因此“原子经济性地合成酰胺”被美国化学会绿色化学圆桌会议遴选为21世纪最具挑战性的有机化学难题之一。

叶龙武,厦门大学教授，1999.9-2003.7本科就读于浙江大学化学系，2003.9-2008.7博士就读于中科院上海有机所。2008.9-2011.6先后分别在美国The Scripps Research Institute 及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011.7进入厦门大学化学化工学院工作。独立工作以来已在Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际著名刊物上发表通讯作者论文50余篇。通讯作者论文被引用1100余次，h-index: 31。课题组目前致力于“过渡金属催化炔烃转化的选择性控制与多样性合成”。

吕鑫，1969年3月生。现任厦门大学化学系教授，博士生导师，固体表面物理化学国家重点实验室研究员。1996年7月毕业于厦门大学化学系物理化学获博士学位后留校任教；2000年12月被聘为副研究员；2002年12月选优任研究员。