肿瘤耐药是导致癌症临床治疗失败的重要原因之一,已成为掣肘多种药物临床疗效的关键“壁垒”。以顺铂药物(CDDP)为例,虽然具有抗癌谱广的优点,但多种类型的肿瘤对其表现出的内在或获得性耐药的缺点,很大程度上限制了CDDP的临床疗效和适用范围。引起顺铂耐药的关键因素之一,是肿瘤细胞内丰富的谷胱甘肽(GSH)与CDDP形成的GSH-Pt复合物致使药物失去抗癌活性,造成耐药现象产生。如何克服肿瘤细胞的耐药性,成为改善CDDP疗效的重要挑战。
联合治疗是解决复杂肿瘤治疗问题(如耐药性)的重要策略。在本部分工作中,研究人员以天然纳米材料血清白蛋白作为骨架,通过CDDP的配位交联作用形成了体积逐渐增大的蛋白纳米聚集体,并经过进一步交联堆积,获得了一种新型的治疗性药物交联白蛋白水凝胶(图1A和图2A-D)。该水凝胶具有良好的可注射性和微环境刺激响应降解行为(图2E),并可以在肿瘤微环境中时序性释放不同类型的药物(丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)、化疗药物顺铂和葡萄糖氧化酶(GOx)),提高抗肿瘤疗效(图1 B和图2G-I)。在治疗过程中,体积小、扩散快的小分子药物BSO从凝胶中被优先释放,并通过对肿瘤细胞内γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的活性抑制,显著降低了细胞内的GSH水平;较慢释放的大分子蛋白酶GOx在催化葡萄糖氧化、促进肿瘤内营养物质和O2消耗的同时,其催化产生的H2O2不仅表现出较强的肿瘤细胞杀伤能力,还进一步加速了细胞内原有GSH的氧化清除。上述双重GSH耗竭效应,使后续通过凝胶降解和配位解离释放的CDDP药物对人非小细胞肺癌(A549)细胞的IC50值显著降低(图2K和L);表现为更高的体内肿瘤抑制效率和延长的小鼠生存期。这一通过药物的时序控释降低肿瘤耐药性的联合治疗策略,为克服肿瘤耐药研究提供了新的参考借鉴。
图1. 基于时序药物释放和双重GSH耗竭策略的生物刺激响应白蛋白水凝胶支架(BC-Gel)用于肿瘤联合治疗的示意图。(A)载药水凝胶(BSO/GOx@BC-Gel)的制备。(B) BSO/GOx@BC-Gel单次局部给药和药物的瘤内时序性释放。(C)双重GSH耗竭与癌症联合治疗的机制。 A. Yan, Z. Zhang, J. Gu, et al. Bioresponsive cisplatin crosslinked albumin hydrogel served for efficient cancer combination therapy. Nano Research. https://doi.org/10.1007/s12274-022-4925-y.
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