陆海华课题组JACS:向天然产物类抗癌药​更近一步

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北京时间6月26日，《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）在线发表西湖大学理学院陆海华团队的最新研究成果。研究团队设计并获得了一类具有新颖环烷烃骨架的双膦Trost类配体，首次实现了苯并呋喃类化合物的高对映选择性钯催化不对称脱羧烯丙基烷基化反应；并将该方法应用于flavagline天然产物类似物的合成，为该类化合物的药物开发提供更为广阔的研究空间，向天然产物类抗癌药物的开发更近一步。西湖大学陆海华实验室博士生曹梦月为本文第一作者，西湖大学特聘研究员陆海华为本文通讯作者。全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c05113
       Flavagline化合物是从树兰植物中分离出的天然产物，具有靶向抗癌的作用。基于这种“神奇”的医药潜力，及人工构建Flavagline化合物骨架的高挑战性，它一直是合成化学领域热门的课题。自1990年起，就有科研人员致力于flavagline天然产物的化学合成，德国IMD公司和美国无限公司也一直对此类天然产物及人工合成物进行着长期、深入的药物开发工作。

       然而，该类化合物一直未能被应用到临床药物之中：首先，目前的工作和已知合成方法未能涉及更加多样化的flavagline类似化合物，可以理解为所获得的种类有限；其次，利用催化不对称策略实现flavagline的合成还有待进一步提升，简单来讲，就是“生产线”的合成多样性、经济性，和产出“成品”的“质量”还有待提高。
因此，陆海华实验室将目标设定为设计一条更为具备“普适性”的合成路线，可以理解为打造一条能够高效兼容、产出更多flavagline类化合物的“生产线”。
        团队基于前期关于CyPHOX类配体的研究工作，他们通过合理设计，获得了一类具有新颖环烷烃骨架的双膦Trost类配体（如图中L15）。利用该类全新双膦配体，陆海华团队首次实现了苯并呋喃类化合物的钯催化不对称脱羧烯丙基烷基化反应。该反应条件温和，具有良好的底物适用范围（> 30 examples）和可规模化放大（multigram scale）；并能以低催化剂用量 [0.2-1.0 mol% Pd2(dba)3 /L]，高收率（82-99%）和对映选择性（90-96% ee）得到一系列全新苯并呋喃酮类化合物。
另外，他们成功将该方法应用于flavagline类化合物的多样性导向合成，得到了之前的方法所无法获得的全新类似物。初步生物活性研究表明，所获得的全新flavagline类似物对癌细胞具有一定的细胞毒性。
        也就是说，陆海华团队成功设计出了一种可以“制造”出更多“品种”，同时“生产方式”和“产品”都更为理想的flavagline类化合物的生产线。这不仅为flavagline类化合物提供了一条全新、可规模化的合成方法，从长远来看，也为该类化合物的进一步的药物开发，拓展了更为广阔的研究空间。
        据本文第一作者西湖大学一年级博士生曹梦月介绍，陆海华实验室于两年前启动该项目。在启动初期，他们遇到了诸多难题。

实验过程中的单晶样品

       比如，合成“生产”过程中需要配体，可以理解为重要“零部件”，而市面上已有的配体，无法达到理想的反应效果。于是，研究人员需要通过化学手段，开发新型理想配体。由于先前没有人做过，这是一项近乎从“零”开始的任务——曹梦月正负责“创造”这个“零部件”。经过一步步尝试，加之以团队成员的共同努力，最终攻克了该难点，合成了具有新颖环烷烃骨架的双膦Trost类配体。西湖大学理学院王怀民课题组博士生王菁亦参与了本研究，负责对取得的flavagline类化合物的活性进行检测。
接下来，陆海华团队新加入的成员将接过“接力棒”，对已开发的flavagline类化合物合成方法进行进一步优化，并快速进行该类天然产物类抗癌药物的开发。
       本项目得到了国家海外高层次人才引进计划（青年项目），国家自然科学基金面上项目（项目编号：21772090）和浙江省功能分子精准合成重点实验室的资助；也得到了我校理化公共实验平台团队的大力支持。
       《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society），1879年由美国化学会创办，至今有141年历史，是化学领域顶尖期刊。
       文章来源：西湖大学
       陆海华（1981- ），江苏苏州人。2010年毕业于华中师范大学，获得有机化学理学博士学位（导师：肖文精教授）。随后，进入药企从事药物合成工艺和抗癌新药的研发工作。于2012年荣获德国洪堡基金会支助，在德国汉诺威大学开展大环内酯类化合物的合成和相关化学生物学研究工作。2014年赴美国Scripps 研究所，从事萜烯类天然产物全合成及相关化学生物学的研究。2016 年9月回国独立开展研究工作。