郭雪峰课题组与合作者在单分子催化反应动力学方面取得系列进展

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作为化学合成的重要部分，催化反应在医药生产以及石油化工领域都有着广泛的应用。对催化反应产率的提升或是新反应的开发都需要对其本征机理的明确解析。然而，对有机和有机金属催化过程的机理研究面临众多挑战，如众多活性的反应中间体的分离、错综复杂的物种转化关系解析以及物种相互作用的微观动力学分析等。尽管用于机理研究的常规宏观技术通过对中间体检测以及唯相反应动力学分析已帮助化学家构建催化反应机制的基础，但不可避免的受到系综平均的影响。我们需要新技术从底部空间来更深入地解析催化反应的本征机制。
        最近，北京大学化学与分子工程学院郭雪峰课题组、北京大学材料学院莫凡洋课题组、加利福尼亚大学洛杉矶分校Kendall N. Houk课题组以及中国科学技术大学朱文光课题组合作发展了一种基于单分子器件平台实现对催化反应精准监测的新技术，以金属有机催化——Suzuki-Miyaura偶联、有机小分子催化——安息香缩合为例，发展了对物种检测的单分子电学谱，实现了反应路径的直接监测以及微观动力学的定性定量分析（图1）。

图1. 单分子钯催化和氮杂环卡宾催化器件的结构示意图

       北京大学化学与分子工程学院郭雪峰课题组长期致力于单分子反应动力学机理的研究，与合作者一起揭示被系综平均掩盖的新机理和新现象。他们利用单分子器件观察到了单分子的立体电子效应（Nano Lett. 2017, 17, 856）、光致异构化反应（Science 2016, 352, 1443；Nat. Commun. 2019, 10, 1450）、亲核取代反应（Nano Lett. 2018, 18, 4156）、亲核加成反应（Sci. Adv. 2018, 4, eaar2177）、Diels-Alder反应（Sci. Adv. 2021, 7, eabf0689）以及超分子弱相互作用（Sci. Adv. 2016, 2, e1601113；Nat. Commun. 2018, 9, 807；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22554；Sci. Adv. 2021,7, eabe4365），验证了该平台的可靠性。他们也在综述（Nat. Rev. Phys. 2019, 1, 211；Acc. Chem. Res. 2020, 53, 159）中展示了基于单分子器件的平台在单分子反应动力学和单分子生物物理等基础研究方面的广阔应用前景。
        最近，他们进一步与合作者利用分子工程学原理，制备以催化剂为功能中心的单分子器件，以监测催化循环中的活性中间体（图2）。他们设计合成了分别以钯催化剂、氮杂环卡宾（NHC）为功能中心的共轭分子，并在末端修饰上叠氮基团，通过酰胺键将其连接在带有羧基官能团的石墨烯点电极之间，构建了稳定的单分子器件。通过自主研发的超高时空分辨率光电一体化检测系统，以电学与光学双模式的方法对单分子器件进行联合表征，提供了单分子器件成功构建的直接实验证据。由于电学监测有更高的时间分辨率，能够揭示电导与分子结构之间密切的构效关系，因此在催化反应进行的过程中通过实时、快速检测催化功能中心的电导变化，可以实现催化剂在化学反应中结构变化以及所经过的反应路径的可视化。

图2. 单分子催化反应电学监测的研究策略

        对于单分子钯催化剂，他们研究了由其催化的Suzuki-Miyaura偶联反应。该催化反应在生物医药合成中有着广泛的应用，并在2010年被授予诺贝尔化学奖。而其转金属化的机理仍不明确，至今存在着对于两种路径的争议（图3左）。在单分子钯催化器件中加入了反应底物后，他们监测到了呈周期性的电导信号转变，即催化循环。根据对照实验、非弹性电子隧穿谱、中间体控制实验以及理论模拟对所监测到的电导态进行了严谨归属（图3右）。

图3. Suzuki-Miyaura偶联的两种可能路径与单分子电学监测结果

        他们直接观测到了催化循环中由配体交换物种Pd(OR)(Ar)向预转金属化四元环中间体的转变和转金属前后的活泼中间体。这种对反应路径的直接监测指明：Suzuki-Miyaura反应中，氧化加成后经过配体交换的转金属化路径是占优的。这一结论也被控制实验和理论模拟进一步证实。这一工作完成了一直以来人们对该反应路径的区分挑战。该工作于9月2日以“Unveiling the Full Reaction Path of the Suzuki-Miyaura Cross-Coupling in a Single Molecule Junction”为题在线发表在Nature Nanotechnology杂志上（Nat. Nanotechnol. 2021, DOI: 10.1038/s41565-021-00959-4），并同时得到Nature Nanotechnology同期的长篇亮点报道。
        除了金属有机催化，有机小分子催化也处于黄金时期，同样有着广泛的应用。安息香缩合反应途径伴随着极性翻转的两步亲核加成，同时多种底物会存在复杂的交叉缩合，为宏观机理研究增加了很多难度。他们与合作者制备了以NHC为功能中心的单分子催化器件以研究安息香缩合反应。首先确定了NHC的电导，之后通过单一底物的分别加入后的偶联确定了第一步加成后的电导，最后利用单分子电学平台特有的对时序分析和路径可视化的特点，完成了对交叉缩合中多种第二部加成的中间体的归属，实现了对反应过程的精准监测（图4）。这一对单分子电学监测物种归属的电学谱方法具有普适性，将对更为复杂的化学反应、生物历程的研究具有重大意义，提供了一种可靠的谱学方法。

图4. 交叉安息香缩合的单分子电学谱

        此外，在安息香缩合信号中，他们仅在低浓度范围发现了反应的成簇现象，并根据对信号的自相关分析进一步论证，并根据对照实验，发现底物与催化剂存在非共价键的相互作用，并导致了这一奇特的微观动力学。该工作于6月18日以“Single-molecule electrical spectroscopy of organocatalysis”为题在线发表在Matter杂志上（Matter 2021, 4, 28472885），并同时得到Chem的长篇亮点报道。
        系综机理实验对催化循环的勾勒在于呈现其中一些节点信息（即中间体的捕获和表征），将催化循环拆分成几个独立的步骤进行研究，因此是静态的和部分的。之后再拼接，得到催化循环的完整图像。而单分子电学平台是动态地研究单个催化剂分子进行真实的、现场发生的催化循环，将催化循环的点（中间体），线（转化关系）和面（路径）作为一个整体一次全面呈现，具有单分子和单个事件的分辨率。对单分子在时间轴上发生的重复性化学反应行为进行统计，得到了丰富的本征动力学信息。这种实时监测催化反应的电学平台为解释催化反应的机理提供了新思路和新方法，为揭示新的反应过程、指导宏观有机合成提供了无限可能。
        上述两个工作的器件表征和分子合成由郭雪峰课题组的杨晨和莫凡洋课题组的张雷完成。Kendall N. Houk课题组的卢晨曦与朱文光课题组的李慧平分别完成了理论计算。郭雪峰教授、莫凡洋教授、Kendall N. Houk教授与朱文光教授分别为共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金委、科技部和北京分子科学国家研究中心的联合资助。




        原文链接：https://www.nature.com/articles/s41565-021-00959-4
        亮点链接：https://doi.org/10.1038/s41565-021-00948-7
        原文链接：https://doi.org/10.1016/j.matt.2021.05.024
        亮点链接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2021.08.014


        


          文章来源：北京大学
       郭雪峰，北京大学教授，杰青，科技部重点研发计划首席科学家和 中组部“万人计划”领军人才。2001年于北京师范大学获得学士和硕士学位，2004年于中国科学院化学研究所获得博士学位。2004~2007年在哥伦比亚大学纳米中心、化学系和物理系从事博士后研究工作。2008年入职北京大学。主要从事分子材料和器件的研究，发展了制备碳基电极的稳定单分子器件的突破性方法，构建了国际首例稳定可控的单分子电子开关器件，发展了单分子电学检测新技术，开拓了单分子科学与技术研究的新领域。已发表包括2篇Science 在内的SCI论文147余篇（IF>10，57篇），引起了科学和工业界的广泛关注，《Scientific American》、《Nature》、《Science》等期刊和媒体以不同的形式亮点报道过25余次，应邀在Chem. Rev. 、Acc. Chem. Res.和Chem. Soc. Rev.等国际权威期刊上撰写邀请综述多篇，表明这些工作处于国际领先地位，是世界上能开展单分子电子学研究为数不多的几个代表性课题组之一。拥有或申请了国际国内专利14项，曾获全国百篇优秀博士论文奖、日本化学会“The Distinguished Lectureship Award”奖、中国化学会青年化学奖、教育部自然科学奖一等奖、中国高等学校十大科技进展和中国科学十大进展等奖励。作为首席科学家承担了科技部重点研发计划，主持了国家自然科学基金仪器项目、重点项目和杰青项目。
       莫凡洋，1982年出生于辽宁省辽阳市。2000年9月考入北京理工大学化学工程与工艺专业。4年后本科毕业，保送本校应用化学专业攻读硕士研究生，导师周 智明教授。2006年9月考入北京大学化学与分子工程学院，在王剑波教授课题组进行博士阶段学习。2010年博士毕业，赴美国进一步深造，先后在 Scripps研究所和德州大学奥斯汀分校做博士后研究。在Science, JACS, Angew, Org Lett, JOC等学术期刊发表论文20余篇，引用700余次。为Chem Comm, JOC, ACS Catalysis, Green Chemistry等9个学术期刊独立审稿人。2015年4月入选北大“百人计划”，任职于工学院能源与资源工程系。