雷晓光等共同开发出对心脏缺血/再灌注损伤具有治疗前景的新型候选药物分子

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2022年4月12日，北京大学化学与分子工程学院，北大-清华生命科学联合中心雷晓光课题组与北京大学医学部心血管研究所张岩课题组合作，在国际心血管领域顶级期刊Circulation上发表了题为“Novel CaMKII-δ Inhibitor Hesperadin Exerts Dual Functions to Ameliorate Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury and Inhibit Tumor Growth”的研究论文，该研究基于高通量药物筛选以及后期的深入功能验证，发现了首个对CaMKII-δ激酶具有高活性和选择性的小分子抑制剂Hesperadin。在功能上，Hesperadin改善了啮齿动物和人胚胎干细胞衍生的心肌细胞中 I/R 和过表达的 CaMKII-δ9 诱导的心肌细胞死亡、心肌损伤和心力衰竭。

        缺血性心脏病是世界范围内引起人类死亡的最主要原因。成年哺乳动物的心肌细胞自我更新能力非常有限，死亡的心肌细胞无法通过活细胞分裂来补充，心肌细胞的死亡会造成心脏功能单位的永久性丧失，导致心脏功能下降、心律不齐、心力衰竭和猝死等多种严重疾病。及时恢复冠状动脉血流，即再灌，是减轻缺血性心脏损伤的最好方法。然而心肌再灌会导致进一步心脏损害，称为缺血/再灌（ischemia/reperfusion, I/R）损伤，目前临床对其缺乏有效的防治手段。Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶 II (CaMKII) 在包括 I/R 损伤在内的严重心脏病的发病机制中起关键作用。CaMKII的药理抑制是预防心肌损伤和心脏病的重要策略。迄今为止，尚无靶向CaMKII的药物用于心脏病的临床治疗。此外，目前还没有选择性的 CaMKII-δ 抑制剂，这是心脏中主要的 CaMKII 异构体。
         研究者首先建立了基于CaMKII激酶活性的高通量筛选系统，进而从具有4160个小分子激酶抑制剂库中筛选出一个以前被报道为Aurora kinase B抑制剂的小分子化合物Hesperadin，能够以ATP竞争的方式特异性的抑制心脏中最重要的CaMKII亚型，CaMKII的δ，而且与传统的CaMKII抑制剂KN-93相比，Hesperadin并不引起钾离子通道抑制的脱靶效应。
         功能上，利用培养的大鼠新生心室肌细胞(NRVMs)、小鼠在体心脏I/R损伤模型、以及胚胎干细胞分化来源的人心肌细胞，作者发现Hesperadin能够保护心肌细胞死亡和相关心脏疾病。更加重要的是，Hesperadin在保护心脏的同时，还在体内和体外水平促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，而不引起心肌细胞死亡或心脏损伤。Hesperadin在肿瘤和心肌细胞中不同作用的机制，主要是因为在肿瘤细胞中Hesperadin通过抑制Aurora kinase B发挥促凋亡、抑增殖的作用，但是心肌细胞是终末分化的细胞，不表达Aurora kinase B，因此在心肌细胞中，Hesperadin只作用于CaMKII，进而抑制心肌细胞死亡、保护心脏疾病。
此工作首次揭示了Hesperadin是一种全新的CaMKII-δ选择性的小分子抑制剂，及其在缺血性心脏病和心力衰竭等重大疾病防治中的作用。研究提示，Hesperadin具有心脏保护和抗肿瘤双重作用，不仅表明Hesperadin是临床治疗心脏I/R损伤和心力衰竭的一种有前景的先导化合物，而且为抗癌治疗时引起心脏毒性，进而导致癌症和心血管疾病的联合治疗提供了新策略。
         雷晓光教授和张岩研究员为该文章共同通讯作者，北京大学未来技术学院博士生张俊霞为文章的第一作者。此外，该研究工作还得到了北京大学未来技术学院肖瑞平教授、首都医科大学附属北京安贞医院兰峰教授、北京大学生命科学学院王世强教授，以及北京大学基础医学院神经科学研究所张勇教授的大力支持。相关研究得到了国家自然科学基金委，科技部，北京市卓越青年科学家计划，北京分子科学国家研究中心，以及北大-清华生命科学联合中心的资助。
        论文链接:https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055920


          文章来源：北京大学
      雷晓光，北京大学化学与分子工程学院教授, 药学院-天然与仿生药物国家重点实验室兼职教授，主要从事天然产物全合成、化学生物学与创新药物研究。2001年本科毕业于北京大学化学学院；2006年获得美国波士顿大学有机合成化学博士学位；2006-2008年在美国哥伦比亚大学从事生物有机化学博士后研究；2008-2013年任北京生命科学研究所研究员、高级研究员，2014年全职加入北京大学化学学院。
        张岩，北京大学分子医学研究所信号转导研究室副研究员。曾获国际心脏研究会（ISHR）第二十届世界大会Richard J Bing青年科学家奖决赛奖（2010）、中国生理学会张锡钧基金会第八届全国青年优秀生理学论文奖二等奖（2011）。主要研究兴趣：心肌细胞损伤保护的信号机制研究；代谢综合征及其心血管并发症的发生机制及其预防治疗策略研究。