中国科学院上海有机化学研究所刘聪

dasaochu

刘聪，上海有机所研究员。于2008年博士毕业于北京大学，之后在美国ucla&hhmi从事博士后工作（2008年-2013年）。在science、nsmb、nature chemistry、elife、pnas、jacs等发表15篇科学论文。


姓 名:刘聪        
性 别:男
职 称:研究员        
学 历:博士研究生
电 话:021-54925590        
传 真:021-64166128
电子邮件:liulab@sioc.ac.cn        
个人主页:http://www.ircbc.ac.cn/liulab/
通讯地址:上海市零陵路345号　200032        
简历：
1998-2002  吉林大学  学士   Jilin University   B.S.
2002-2008  北京大学  博士   Peking University   Ph.D
2008-2013  美国加州大学洛杉矶分校&霍华德休斯医学院  博士后  UCLA&HHMI Postdoc
2013.9-至今 中国科学院生物与化学交叉研究中心 研究员、课题组长
研究方向：
1.与神经退行性疾病如老年痴呆症、帕金森症， 亨廷顿氏病相关的蛋白质的错误折叠，异常积聚，和淀粉样化的分子机理研究。
2.基于重要生物靶点分子结构的小分子药物先导物的设计，筛选和优化。主要针对老年痴呆症和帕金森症相关的致病蛋白多聚体及淀粉样纤维的分子结构，进行小分子及多肽化合物的合理设计，筛选，及基于此先导物的机理和功能研究。
3.基于淀粉样多肽的具有新功能的新材料设计，开发和应用。
专家类别：研究员
职务：课题组长
获奖及荣誉：
2015 入选国家高技术研究发展计划（863计划）青年科学家专题项目
2014 第十批国家（青年项目）
2012 IUCr青年科学家国际旅行资助奖 国际晶体学会蛋白晶体学新方法会议
2012 ADDF 杰出青年科学家奖 第六届神经退行性疾病药物开发年会
2007 杰出墙报奖 第六届国际蛋白科学会议
代表论著：
　　1. Wang C.C., Zhao C.Y., Li D., Tian Z.Q., Lai Y., Diao J.J.*, Liu C.* Versatile Structures of a-Synuclein. (review) Frontiers in Molecular Neuroscience, 2016, 9, 48. (* corresponding author)
　　2. Yang G., Zhang X., Kochovshi Z., Zhang Y., Dai B., Sakai F., Jiang L., Lu Y., Ballauff M., Li X., Liu C.*, Chen G.*, Jiang M. Precise and reversible protein microtubule-like structure with helicity driven by dual supramolecular interactions. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 1932-1937. (* corresponding author)
　　3. Dai B., Li D., Xi W.H., Luo F., Zhang X., Zou M., Cao M., Hu J., Wang W.Y., Wei G.H.*, Zhang Y.*, Liu C.* Tunable assembly of amyloid-forming prptides into nanosheets as a retrovirus carrier. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2015, 112, 2996-3001. (* corresponding author)
　　4. Li D., Jones E.M., Sawaya M.R., Furukawa H., Luo F., Ivanova M., Sievers S.A., Wang W.Y., Yaghi O.M., Liu C., Eisenberg D.S. Structure-based design of functional amyloid materials. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 18044-188051.
　　5. Gu L., Liu C., Stroud J.C., Ngo S., Jiang L., Guo Z. Antiparalle triple-strand architecture for prefibrillar Abeta42 oligomers. J. Biol. Chem., 2014, 289, 27300-27313.
　　6. Hochberg G.K.A., Ecroyd H., Liu C., Cox D., Cascio D., Sawaya M.R., et al.  The structured core domain of aB-crystallin can prevent amyloid fibrillation and associated toxicity. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2014, 111, 1562-1570.
　　7. Li D., Furukawa H., Deng H, Liu C., Yaghi O.M., Eisenberg D.S.  Designed amyloid fibers as materials for selective carbon dioxide capture. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2014, 111, 191-96.
　　8. Jiang L.¶, Liu C.¶, Leibly D., Landau M., Zhao M.L., Hughes M., et al. Structure-baseddiscovery of fiber-binding compounds that reduce the cytotoxicity of amyloid beta. Elife, 2013, 00857. (¶ Authors contributed equally)
　　9. Gu L., Liu C., Guo Z. Structure insights into Aβ42 oligomers using site-directed spin labeling. J. Biol. Chem., 2013, 288, 18673-18683.
　　10. Liu C.¶, Zhao M.L.¶, Jiang L.¶, Cheng P.N., Park J.Y., Sawaya M., et al. Out-of-register β-sheets suggest a pathway to toxicamyloid aggregations. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 2012, 109, 0913-0918. (¶ Authors contributed equally)
　　11. Cheng P.N.¶, Liu C.¶, Zhao M.L., Eisenberg D. and Nowick J. Amyloid β-sheet mimics that antagonize protein aggregation and reduce amyloid toxicity. Nat. Chem., 2012, 4, 927-933. (¶ Authors contributed equally)
　　12. Li D., Fu T.M., Nan J., Liu C., Li L.F., and Su X.D. Structural basis forthe autoinhibition of the C-terminal kinase domain of human RSK1. Acta Crystallogr. D, 2012, 68, 680-685.
　　13. Stroud J.C.¶, Liu C.¶, Teng P.K. and Eisenberg D. Toxic fibrillar oligomers of amyloid-β have cross-β structure. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 2012, 109, 7717-7722. (¶ Authors contributed equally)
　　14. Laganowsky A., Liu C., Sawaya M.R., Whitelegge J.P., Park J., Zhao M., et al. Atomic view of a toxic amyloid small oligomer. Science, 2012, 335, 1228-1231.
　　15. Liu C.¶, Sawaya M.R.¶, Cheng P.N., Zheng J., Nowick J.S. and Eisenberg D. Characteristics of amyloid-related oligomers revealed by crystal structures of macrocyclic β-sheet mimics. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 6736-6744. (¶ Authors contributed equally)
　　16. Zheng J., Liu C., Sawaya M.R., Vadla B., Khan S., Woods R.J., et al. Macrocyclic β-sheet peptides that inhibit the aggregation of a tau-protein-derived hexapeptide. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 3144-3157.
　　17. Liu C., Sawaya M.R. and Eisenberg D. β2-microglobulin forms three-dimensional domain-swapped amyloid fibrils with disulfide linkages. Nat. Struct. Mol. Biol., 2011, 18, 49-55.
　　18. Hu J., Cui G., Li C., Liu C., Shang E., Lai L., et al. Structure and novel functional mechanism of Drosophila SNF in sex-lethal splicing. PloS one, 2009, 4, e6890.
　　19. Li D.¶, Liu C.¶, Liang Y.H.,  Li L.F. and Su X.D. Crystal structure of B. subtilis YjcG characterizing the YjcG-like group of 2H phosphoesterase superfamily. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 2008, 72, 1071-1076. (¶ Authors contributed equally)
　　20. Liu C.¶, Li D.¶, Liang Y.H., Li L.F. and Su X.D. Ring-opening mechanism revealed by crystal structures of NagB and its ES intermediate complex. J. Mol. Biol., 2008, 379, 73-81. (¶ Authors contributed equally)

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2021年5月11日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心刘聪课题组与何凯雯课题组合作成果在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America上在线发表，题为：Wild-type α-synuclein inherits the structure and exacerbated neuropathology of E46K mutant fibril strain by cross-seeding。该工作发现α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的家族性突变E46K诱导其形成具有比野生型（wild-type, WT）纤维更强病理毒性的病理性纤维，导致小鼠出现早发性运动缺陷。更为重要的是，E46K纤维可以通过交叉接种（cross-seeding）的方式，诱导WT α-syn形成类似E46K的纤维结构（hWTcs纤维），且hWTcs纤维可诱发小鼠表现出类似E46K纤维的病理特征和早发运动障碍。该工作为理解α-syn纤维形成的选择性以及家族性帕金森病（familial Parkinson’s disease, fPD）的致病机理提供了新的视角。
　　α-Syn病理性淀粉样纤维聚集是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的主要病理性标志。α-Syn病理性纤维的形成及其在细胞间的扩散与PD的发生发展密切相关。目前，在fPD中，研究者已发现八个α-syn的常染色体显性遗传突变位点。由α-syn不同点突变引起的fPD通常具备早发性且病程发展迅速等特点，但其致病机理尚不清楚。刘聪课题组前期工作发现α-syn不同位点的突变（如E46K，A53T等）能够诱导α-syn形成结构有别于WT的病理纤维。 然而，α-syn蛋白纤维结构多态性与疾病高度异质性之间的关联是什么？α-Syn病理性纤维结构多态性是如何被选择性诱导产生的？早发性fPD中，杂合体病人体内同时存在的突变型和野生型α-syn在病程发生发展中如何作用？这些都是领域内尚未解决的重要科学问题。
　　在本工作中，研究者首先通过脑立体定位注射α-syn 病理性纤维构建了PD小鼠模型，发现E46K纤维能够引发小鼠早发性运动缺陷，且在小鼠脑内引发内源α-syn形成大量病理性聚集体。相比于WT α-syn纤维，E46K纤维诱导内源性α-syn产生更多，尺寸更小的聚集体且其多分布于神经突而非胞体，该聚集体传播到相连脑区如黑质也更加高效，显示出更强的流动性和细胞间传播的能力。更有意思的是，研究者发现，在体外用E46K纤维作为种子能够有效地诱导WT α-syn形成类似于E46K纤维结构的纤维（图1），且其同样能在体内引起类似E46K纤维的病理变化。

　　

　　图1 E46K纤维体外交叉接种 WT α-syn蛋白，形成与E46K纤维类似的结构

　　研究者进一步从注射E46K纤维的PD小鼠脑内提取出内源诱导产生的α-syn纤维聚集体，并进行体外扩增。运用原子力显微镜表征发现E46K诱导小鼠内源WT α-syn产生的纤维拷贝了E46K纤维的结构特点。以上体内外实验结果均表明E46K纤维能够通过cross-seeding作用把其病理构象传递给WT α-syn，从而共同作用引起早发性PD。由于目前发现的包括E46K在内的大部分α-syn的家族性突变均是杂合突变，故在病人体内WT与突变型 α-syn蛋白共同存在。因此，本研究的发现有助于我们对fPD致病机理的全面理解（图2）。

　　　

　　图2 E46K家族遗传性帕金森病病理机制假说示意图

　　上述工作由中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员和何凯雯研究员为共同通讯作者，中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心博士生龙厚芳和郑玮彤为共同第一作者。经费支持主要来自国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委和上海市科委等的资助。北京大学冷冻电镜平台提供了设施支持。

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近年来，在许多生命代谢过程中都观察到了蛋白质相分离的现象，核酸分子被发现广泛参与了调控蛋白质相分离和动态凝聚过程以及生理功能。其中，涉及RNA解旋酶的相分离现象及其相应的体内功能已被深入报道。例如，DEAD-Box家族中的众多RNA解旋酶通过相分离在mRNA翻译、RNP组成以及RNA最终命运等代谢过程发挥着关键作用。但是，与DNA解旋酶相关的相分离研究却十分有限。此外，由于技术上的限制，直接可视化和表征核酸分子与蛋白质在相分离状态下的相互作用仍然非常具有挑战性。对于蛋白质如何调节共凝聚体中的核酸结构与性质目前还知之甚少。
　　近日，中科院上海有机化学研究所交叉中心刘聪课题组与上海科技大学生命科学与技术学院孙博课题组合作在学术期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上在线发表了题为“Bloom syndrome helicase compresses single-stranded DNA into phase-separated condensates”（布鲁姆解旋酶通过相分离压缩单链DNA形成共凝聚体）的研究论文。研究人员利用荧光光镊技术，在单分子水平发现布鲁姆解旋酶（Bloom syndrome helicase，BLM）与单链DNA（single-stranded DNA，ssDNA）通过相分离形成蛋白-核酸共聚体的互作新模式。
　　BLM是RecQ家族中一种重要的DNA解旋酶，广泛参与了维持基因组的完整性和稳定性的代谢过程。BLM的功能缺失、突变可导致一种罕见的常染色体隐性遗传病，即布鲁姆综合征，具有显着的遗传不稳定性。更重要的是，在多种癌症组织中，如乳腺癌和淋巴瘤等，均发现了高表达的BLM蛋白。BLM的过表达同样被认为与基因组不稳定性密切相关。然而，与BLM过表达相关的基因组不稳定和癌症发病率增加的分子机制仍在很大程度上未知。
　　本工作中，研究人员利用荧光光镊技术，在单分子水平上发现了高浓度的BLM蛋白可以在解旋双链DNA（double-stranded DNA，dsDNA）后压缩新生成的ssDNA并形成凝聚体。进一步研究表明BLM本身具有很强的相分离能力，形成的蛋白凝聚体会经历快速的液-固相相转变形成凝胶态，而ssDNA能够与BLM共分相并加速共凝聚体向胶态的转变 (图1)。

图1 ssDNA促进BLM相分离并形成动态阻滞的BLM/ssDNA共凝聚体

　　研究人员通过荧光光镊技术发现，BLM能够与ssDNA共凝聚并导致ssDNA的压缩，其在ATP水解的驱动下，可以抵抗数十皮牛的阻力（图2）。此外，BLM还能够通过移除与ssDNA结合的RPA或RAD51蛋白来压缩ssDNA，这也为BLM作为抗重组酶，参与同源重组修复过程中的抗重组功能提供了新的证据。进一步研究表明，单链DNA促进了动态阻滞的BLM凝聚体的形成，导致其可逆性明显降低。

图2 ATP水解帮助BLM抵抗外力与ssDNA的共凝聚

　　综上，本工作展示了DNA解旋酶BLM具有很强的相分离能力，并且其凝聚过程受ssDNA的动态调控，在单分子水平上展示了BLM与ssDNA共凝聚过程中的抗阻力特性和低可逆性。同时，该工作也为BLM过表达导致基因组不稳定的分子机制及其在同源重组中的抗重组功能提供了新的见解。
　　该论文中，孙博课题组2019级博士生王滕及刘聪课题组2020级博士生胡姣姣为共同第一作者，孙博教授与刘聪研究员为共同通讯作者。该工作得到了科技部、国自然基金委及上海市科委等基金的支持。
　　文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202209463