中国科学院上海有机化学研究所周佳海

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周佳海，中国科学院上海有机所研究员。1993年毕业于南京大学少年班，获理学学士学位；2000年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获理学博士学位。2001-2006年于美国密歇根大学安娜堡分校(University of Michigan-Ann Arbor)从事博士后研究。现任中国科学院上海有机化学研究所，中科院“百人计划”研究员，任上海市徐汇区人大代表，Scientific Reports期刊编委。主要研究方向为微生物酶学，通过会聚微生物学、酶学、结构生物学及蛋白质理性设计等技术方法，在微生物酶的结构与催化机理、微生物酶的机制与分子改造、微生物酶定向进化的科学规律等方面取得显著进展，近五年，在Nat Chem Biol、PNAS、Angew Chem Int Ed、ACS Catalysis和Biotechnol Bioeng等学术期刊上发表多篇研究论文。



姓 名:周佳海        
性 别:男
职 称:研究员        
学 历:博士研究生
电 话:021-54925377        
传 真:021-64166128
电子邮件:jiahai@mail.sioc.ac.cn        
通讯地址:上海市零陵路345号　200032        
简历：
1972年8月出生于江苏省宝应县。
1989-1993 南京大学少年班，分析化学专业，学士；
1993-1995 南京化工厂，分析技术员；
1995-2000 中科院上海有机所，生物有机专业，博士；
2000-2001 中科院上海有机所，助理研究员；
2001-2006 美国密歇根大学，蛋白质晶体学，博士后；
2006- 中科院上海有机所，蛋白质晶体学与化学生物学， “百人计划”研究员。

研究方向：
周佳海实验室主要从事蛋白质晶体学和化学生物学研究，利用基因工程和生物物理方法特别是高分辨X-射线晶体学技术作为研究手段，以蛋白质或其复合物的结构信息为新药设计和工业酶的改造奠定基础。
我们以生命有机化学国家重点实验室为依托，与美国UCLA、香港科技大学、复旦大学、上海交通大学、浙江大学等多家单位建立了广泛的合作关系，课题研究涉及三个方面：1. 蛋白质的高效制备技术；2. 重要疾病相关蛋白质与生物活性小分子的相互作用； 2.天然生物生物合成与降解途径中的酶学机制。
专家类别：百人；研究员
职务：课题组长

代表论著：
1.Li J.*, Wang C.*, Zhang Z.M., Cheng Y.Q.#, Zhou J.# (2014) The structural basis of an NADP+-independent dithiol oxidase in FK228 biosynthesis. Scientific Reports, in press. DOI: 10.1038/srep04145
2.Zhang Z.M.*, Yang F.*, Zhang J., Tang Q., Li J., Gu J., Zhou J.#, Xu Y.Z.# (2013) Crystal structure of Prp5p reveals interdomain interactions that impact spliceosome assembly. Cell Reports, 5:1269-1278.
3.Xu Z., Li, S., Li J., Li Y., Feng X., Wang R., Xu H.#, Zhou J.# (2013) The structural basis of Erwinia rhapontici isomaltulose synthase. PLoS ONE, 8:e74788.
4.Ma J.*, Wu L.*, Guo F., Gu J., Tang X., Jiang L., Liu J., Zhou J.#, Yu H#. (2013) Enhanced enantioselectivity of a carboxyl esterase from Rhodobacter sphaeroides by directed evolution. Applied Microbiology and Biotechnology, 97:4897-4906.
5.Yang F., Wang X.Y., Zhang Z.M., Pu J., Fan Y.J., Zhou J., Query C.C., Xu Y.Z. (2013) Splicing proofreading at 5’splice sites by ATPase Prp28p. Nucleic Acids Research, 41:4660-4670.
6.Sun Y.*, Song H.*, Li J., Li Y., Jiang M., Zhou J.#, Guo Z.# (2013) Structural basis of the induced-fit mechanism of 1,4-dihydroxy-2-naphthoyl coenzyme A synthase from the crotonase fold superfamily. PLoS ONE, 8:e63095.
7.Zhang Z.M.*, Zhang X.*, Zhou Z.R., Hu H.Y., Liu M., Zhou B.#, Zhou J.#(2013) NMR Structure Note: Solution structure of the Magnaporthe oryzae avirulence protein AvrPiz-t. Journal of Biomolecular NMR, 55:219-223.
8.Sun Y., Song H., Li J., Jiang M., Li Y., Zhou J.#, Guo Z.# (2012) Active site binding and catalytic role of bicarbonate in 1,4-dihydroxy-2-naphthoyl coenzyme A synthases from vitamin K biosynthetic pathways. Biochemistry, 51:4580-4589.
9.Diao L., Dong Q., Xu Z., Yang S., Zhou J.#, and Freudl R.# (2012) Functional implementation of the posttranslational SecB-SecA protein targeting pathway in Bacillus subtilis. Applied and Environmental Microbiology, 78:651-659.
10.Ren A., Xia Z.X., Yu W., Zhou J.# (2010) Expression, crystallization and preliminary X-ray analysis of an anomeric inverting agarase from Pseudoalteromonas sp. CY24. Acta Crystallographica Section F: Structural Biology Communications 66:1635-1639.
11.Zheng C., Liu H.H., Yuan S., Zhou J. and Zhang B. (2010) Molecular basis of LMAN1 in coordinating LMAN1-MCFD2 cargo receptor formation and ER-to-Golgi transport of FV/FVIII. Blood, 116:5698-5706.
12.Zheng C., Liu H.H., Zhou J, and Zhang B. (2010) EF-hand domains of MCFD2 mediate interactions with both LMAN1 and coagulation factor V or VIII. Blood 115:1081-1087.
13.Xiao J., Xia H., Zhou J., Azmi I., Davies B.A., Katzmann D.J. and Xu Z. (2008) Structural basis of Vta1 function in the multi-vesicular body sorting pathway. Developmental Cell, 14:37-49.
14.Zhou J.*, Liu C.Y.*, Back S.H., Clark R.L., Peisach D., Xu Z.# and Kaufman R.J.# (2006) The crystal structure of human IRE1 luminal domain reveals a conserved dimerization interface required for activation of unfolded protein response. Proceedings of the National Academy of Sciences USA,103:14343-14348.
15.Zhou J. and Xu Z. (2005) The structural view of bacterial translocation-specific chaperone SecB: implications for function, Molecular Microbiology, 58:349-357.
16.Zhou J. and Xu Z. (2003) Structural determinants of SecB recognition by SecA in bacterial protein translocation, Nature Structural Biology,10:942-947.
*same contribution, #co-correspondence

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阐明聚酮合酶模块中负责延伸单元识别的酰基转移酶底物的识别机制

药用天然产物特别是抗生素的发现为治疗影响人类生命的疾病做出了巨大的贡献，但在过去二十年的时间里，新发现的具有新颖结构和活性的天然产物越来越少，而且抗生素滥用所导致的细菌耐药性问题愈发严重。因此对原有天然产物分子的改造以增强其药用活性是一个重要的方向。

聚酮化合物是一类重要的药用天然产物，具有抗感染、抗寄生虫、抗肿瘤和免疫抑制等作用，其生物合成机制为通过聚酮合酶（PKS）把不同的延伸单元聚合成线性或环状的酮内酯，再进行环合和后修饰。PKS模块中的酰基转移酶（AT）负责识别不同延伸单元的功能酶，在大多数聚酮化合物合成中AT只识别小的延伸单元，如丙二酸单酰CoA或甲基丙二酸单酰CoA，因此研究者期望通过改造AT来引入含有不同基团的碳骨架侧链。目前已有一些AT改造的报道，但由于缺少关键的酶与底物复合物结构的信息，这些改造引入不同延伸单元的能力非常有限。

最近，上海有机化学研究所的周佳海研究员与武汉大学药学院的瞿旭东课题组合作，在前期研究的基础上，进一步解析了聚酮天然产物Splenocin生物合成途径中能够同时引入直链或芳香型延伸单元的SpnD-AT与底物复合物的晶体结构（图1），发现在活性口袋存在一种苯丙氨酸F145，该结构与底物的苯环具有π-π相互作用，证实了F145在识别芳香性底物中的重要作用。他们进一步通过对比SpnD-AT和红霉素生物合成模块中的AT结构，发现影响AT底物适用性的残基为YASH motif中的Try和Ser，与之对应在SpnD-AT上为小而灵活的氨基酸Ala。在此基础上，他们把红霉素合成途径第六个模块Ery-AT6的YASH motif中的Try和Ser突变为Ala和更小的Gly。结果发现，突变体Y278A-S280A能大大提高对3个C底物的识别，突变体Y278G-A280G能大大提高对7个C底物和芳香性底物的识别，意味着对Ery-AT6的改造突破了3个C底物的限制，为接下来改造红霉素及其他聚酮引入大的碳骨架侧链打下了基础。

图1. SpnD-AT的母体及其复合物的结构

这一成果最近在线发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，周佳海与孙宇辉课题组联合培养的研究生李渊和瞿旭东课题组的研究生张婉为共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金委、上海市科委和中国科学院战略性先导科技专项（B类）等经费的大力资助。

该论文作者为：Yuan Li, Wan Zhang, Hui Zhang, Wenya Tian, Lian Wu, Shuwen Wang, Mengmeng Zheng, Jinru Zhang, Chenghai Sun, Zixin Deng, Yuhui Sun, Xudong Qu, Jiahai Zhou

Structural Basis of a Broadly Selective Acyltransferase from the Polyketide Synthase of Splenocin

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201802805

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报告题目：应用结构之光寻找生物催化的密钥

报 告 人：周佳海 研究员 (中科院上海有机化学研究所)

报告时间：7月18日 (周三) 上午10:00

报告地点： 西北农大化学与药学院理科大楼E211报告厅

报告人简历：   

　　1989.09－1993.07    南京大学少年班，理学学士

　　1993.08－1995.08    南京化工厂，助理工程师

　　1995.09－2000.06    中国科学院上海有机化学研究所，理学博士

　　2000.07－2001.07    中国科学院上海有机化学研究所，助理研究员

　　2000.08－2006.08    美国密西根大学安娜堡分校， 博士后

　　2006.09－现在      中国科学院上海有机化学研究所，“百人计划”研究员

　　

　　  周佳海主要研究方向：药用天然产物生物合成与生物催化的酶学机制与分子改造问题，通过会聚微生物学、酶学、结构生物学及蛋白质理性设计等技术方法，在酶的结构与催化机理、分子机制与理性改造、定向进化的科学规律、重要靶标蛋白的结构与功能解析及蛋白质的高效制备等方面取得了突出成绩。近年来，在Nature、Nat Chem Biol、PNAS、JACS、Angew等国际著名期刊发表论文多篇，在国际上产生了一定的影响

                                     欢迎广大师生积极参加

                                                               

                                                      化学与药学院

　　                                                                     农产品加工与营养健康学科群

　　                                                                      陕西省天然产物化学生物学重点实验室

　　

　　                                                                                                               2018年7月16日

changsankun