2018年度国家自然科学奖二等奖提名-高分子纳米载体的结构调控及其生物医学应用

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项目名称        高分子纳米载体的结构调控及其生物医学应用
提名单位        教育部
提名单位意见：
我单位认真审阅了该项目推荐书及附件材料，确认全部材料真实有效，并按照要求，我单位和项目完成单位都已对该项目的拟推荐情况进行了公示，目前无异议。
该项目针对生物医用高分子领域中存在的关键科学问题及肿瘤治疗的临床需求，在高分子纳米载体的组装和药物传输等方面取得了一系列的原创成果和重要的科学发现，提出并建立了"大分子-单体对法"构筑生物大分子组装体的新方法和理论，实现了大分子纳米载体的多层次结构和功能的调控；揭示了高分子纳米载体组成、尺寸、形态、表面化学及响应性对其体内分布、肿瘤靶向及抗肿瘤效果的影响规律；率先构建了高载药量的聚乙烯基吡咯烷酮-b-聚己内酯纳米给药系统；创制了具有显著肿瘤主动靶向与渗透功能的小尺寸高分子纳米给药系统，提高了药物在肿瘤部位的富集和渗透。这些重要的科学发现丰富了大分子自组装理论，推动了生物医用高分子的发展，研究工作具有鲜明特色和创新性。
该项目相关研究成果已在在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater.，ACSNano等刊物上发表，得到了包括一批著名科学家在内的高度评价与推介，建立的相关组装新方法被国内外许多课题组采用。部分研究成果获教育部自然科学一等奖，培养了一批人才，树立了端正的学风。
提名其申报2018年度国家自然科学奖二等奖。

项目简介：
创造具有新颖结构和功能的高分子纳米载体，构筑具有临床应用前景的药物传输系统是21世纪高分子化学与材料研究的重要前沿。项目围绕生物相容高分子载体的构筑和医药功能化，在高分子药物载体的组装方法学，结构与功能调控，药物负载，生物学效应，靶向输送和抗肿瘤活性等方面，取得了一系列原创性成果和重要的科学发现, 主要包括：
1. 提出并建立了"大分子-单体对法"构筑生物大分子组装体的新方法和理论，实现了大分子纳米载体的多层次结构和功能的调控。在水溶液中成功地组装了以多糖、纤维素及蛋白质等天然大分子为基元的组装体，突破了生物大分子难以在水相中自组装成规则纳米载体的限制，实现了从实心到空心，从球形到非球形的不同结构与形状的生物大分子组装体及纳米药物载体的结构调控，在实验上揭示了组装新机制；构筑了从磁性到刺激响应等功能性大分子/无机复合纳米载体。
2. 揭示了高分子纳米载体的组成、粒径、表面性质、形状和刺激响应性与药物负载及释放、体内循环时间，肿瘤靶向及体内抗肿瘤效果的关系，实现了难溶性抗肿瘤药在高分子纳米载体上的高量负载，提出了智能给药的新策略，构建了超灵敏的、在肿瘤病理温度（38-40度）及肿瘤病理酸度（pH 6.8-7.2）可同时发生快速的温度/酸度双重响应的高分子纳米给药系统；率先构建了高载药量的聚乙烯基吡咯烷酮-b-聚己内酯纳米给药系统。
3. 创制了具有显著肿瘤靶向与渗透功能的高分子纳米给药系统，提出了设计小尺寸纳米载体来提高纳米药物在肿瘤中的渗透性和靶向性的学术思想，发现合适的表面修饰不但赋予小尺寸高分子纳米药物卓越的肿瘤渗透性，而且显著提高了药物在肿瘤部位的累积，突破了传统医学认为6纳米以下的药物会被体内快速清除的认识；提出了碳纳米管表面修饰的新策略和新方法，克服了碳纳米管表面高密度修饰和高药物负载的难题，构筑了碳管状纳米抗肿瘤药物；
项目相关工作已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., ACS Nano等刊物上发表。获教育部自然科学一等奖1项，中国化学会高分子科学创新论文奖1次。研究工作得到国内外同行的认可与推介。项目开展期间，项目第一完成人在2006年获得国家杰出青年基金，所负责的团队入选2012年教育部创新团队，所培养的青年教师和学生有3人获得基金委优秀青年基金。
客观评价：
该项目工作在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., ACS Nano和Biomaterials等刊物发表后受到了包括美国三院院士R. Langer教授，美国科学院院士戴宏杰教授，JACS副主编T.Hyeon教授等国内外同行的广泛关注、引用和评价：
ACS Appl. Mater. Inter副主编，新加坡国立大学高分子科学家E.T. Kang教授引用了包括代表作1在内的本项目4篇论文，详细评述了项目所提出的“大分子-单体对法”构筑生物大分子组装体的方法。他认为“这一方法通过控制聚合物分子之间的静电引力或者斥力，可以方便的调控聚合物纳米颗粒的收缩或膨胀，是制备聚合物中空球的有效方法，并且可以拓展制备其它的杂化中空球”【Prog. Polym. Sci., 2011, 36, 127】。意大利比萨大学化学和工业化学系主任E. Chiellini教授认为：项目采用聚合物制备的壳聚糖纳米微粒具有较高的产率、对负载的模型药物具有很好的负载性能，并能缓释其pH响应性的释放行为，有望用于消化道的药物输送【Prog. Polym. Sci., 2011, 36, 981】。美国麻省理工大学教授，美国科学院、工程院、医学院三院院士Robert Langer教授对“大分子-单体对法”进行了肯定，认为“采用“大分子-单体对法”是能够获得粒径均匀分布的纳米微粒的少数几个方法之一（There are, however, a few examples of polymeric nanoparticles that show near-homogenous size distribution）” 【Nature Nanotechnology, 2007, 2, 751】。中国科学院成都有机化学研究所所长的彭宇行教授和丁晓斌教授（Chem. Commun., 2007, 3720）认为大分子-单体对法“是一种得到验证的制备大分子纳米颗粒的普适性方法（its universality is testified again by our research）”。JACS副主编，韩国首尔大学化学和生物工程系Taeghwan Hyeon教授详细评价了代表作3的工作，认为“采用“大分子-单体对法”可以制备中空的聚合物-磁性纳米颗粒，所获得的磁性杂化微球是很好的磁共振成像增强材料”【Adv. Mater. 2009, 21: 2133】。
美国奥尔巴尼药学与健康科学学院制药研究所副所长Shaker A. Mousa教授在其综述中认为：“张等人合成了三嵌段聚合物PCLLA-PEG-PCLLA并制备出了粒径在70-180纳米的颗粒， 此载体可高效负载喜树碱衍生物HCPT-1，并可显著提高HCPT-1的体内循环时间。这些纳米颗粒可作为油溶性药物HCPT-1的载体【Pharmacology & Therapeutics, 2010, 128, 324】。教育部长江特聘教授、杰出青年基金获得者、中国科技大学刘世勇教授用大篇幅介绍了代表论文5关于肿瘤环境精准响应高分子纳米载体的工作，认为该工作实现了高药物负载量（30%）以及精准的温度和pH双重响应性药物释放【Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 7289】。杰出青年基金获得者、苏州大学钟志远教授用较大的篇幅介绍了代表论文5的工作，认为张等构建了温度和pH双重响应的高分子纳米微粒。特别是这些响应性纳米粒可以包埋30%重量的抗肿瘤药物紫杉醇，并且在肿瘤相对较高的温度和较低的pH条件下具有快速释放药物的性能【Biomaterials, 2013, 34, 3647】。毛里求斯大学校长、国家生物材料与药物研究首席科学家Dhanjay Jhurry教授高度评价了代表性论文6关于聚乙烯基吡咯烷酮-b-聚己内酯（PVP-b-PCL）载药纳米粒的体内生物学效应和抗肿瘤活性的研究,认为：“朱等人是第一个探索使用聚乙烯基吡咯烷酮-聚己内酯共聚物用于纳米药物载体的研究
人员”【European Polymer Journal， 2013， 49，3034】。欧洲重要的学术中心之一西班牙萨拉曼卡大学的Edgar Pérez-Herrero教授在其论文中用大段的篇幅介绍了代表作6聚乙烯基吡咯烷酮-b-聚己内酯载药纳米粒的工作，认为朱等成功制备了紫杉醇负载的PVP-b-PCL载药纳米粒，获得了高的药物负载量和负载效率，并且具有持续药物释放的特性。体内动物模型实验发现，相比与裸药紫杉醇，载纳米粒具有更高的抗肿瘤活性，增加了体内的血循环时间，提高了药物的靶向性【Eur. J. Pharm. Biopharm., 2015, 93, 52】。
瑞典皇家科学院青年院士、皇家理工学院的Michael Malkoch教授评述了代表作7的工作，认为“武等所合成的第四代树枝状聚合物中的寡聚乙二醇/聚乙二醇和外围连接的抗肿瘤药物吉西他滨使得该纳米药物具有良好的肿瘤富集和渗透功能（The inclusion of OEG/PEG moieties and the antitumor agent gemcitabine in the periphery of the fourth generation dendrimer led to an efficient tumor accumulation and penetration）”【Prog.Polym. Sci. 2015, 48, 85】。世界杰出女科学家奖获得者、树枝状高分子药物的著名学者波兰罗兹大学的Barbara Klajnert-Maculewicz教授和MichałGorzkiewicz 教授在他们的综述中用一整段介绍了代表作7的工作，并评论：“外围带最长链PEG的负载吉西他滨的树枝状聚合物具有更长的血液循环时间和更高效的肿瘤富集，因而表现出比偶联吉西他滨的商用树枝状聚合物PAMAM好得多的抗肿瘤活性”【Eur J Pharm Biopharm 2017, 114, 43】。美国科学院院士，美国科学促进会会士、美国科学与艺术学院院士戴宏杰院士认为："采用二氯亚砜活化羧基可以将含有羧基的碳纳米管和含有氨基的水溶性化合物进行酰胺化，提高碳纳米管的水溶性和偶联效果（…by treating the ?COOH groups with thionyl chloride to achieve activation of the carboxyl group, followed by adding the amine-group rich molecules…）。戴宏杰院士进一步指出："项目组是第一个将标记有可释放γ射线同位素的碳纳米材料用于小动物单光子发射计算机断层成像技术（SPECT）（…. small animal SPECT imaging using carbon nanomaterials labeled with γray emitting radioactive isotopes such as 99mTc, 111In, and 125I was not realized until more recently."【Chem. Rev. 2015, 115, 10816】。Arthur S. Flemming Award获得者、美国海军研究实验室生物分子科学与工程中心主任Igor L. Medintz博士用大篇幅介绍了代表论文8，并引用了图片，认为“该工作
是多壁碳纳米管共价负载药物方面的一个很有意义的发现。(….This is a particularly interesting finding given that the drug was covalently coupled to the MWNT)”【Chem. Rev. 2013, 113, 1904−2074】。
该项目在高分子药物载体的组装方法学，结构调控，药物负载，生物效应，靶向输送，体内肿瘤成像检测和抗肿瘤活性等方面取得了一系列的原创性成果, 相关工作在J. Am. Chem. Soc. Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., ACS Nano等刊物上发表，得到包括一批著名科学家在内的认可与推介。获授权发明专利13件，教育部自然科学一等奖1项，中国化学会高分子科学创新论文奖1项。项目执行期间，项目主持人获国家杰出青年基金资助，担任多个SCI刊物的编委，所负责的团队入选2012年教育部创新团队，所负责的实验室成为教育部重点实验室，所培养的青年教师和学生有3人获得基金委优秀青年基金。
代表性论文专著目录：
1， Core-template-free strategy for preparing hollownanospheres, Yong Hu, Xiqun Jiang*, Yin Ding, Qi Chen, Changzheng Yang, ADVANCED MATERIALS, 2004, 16 (11) :933-937, IF=19.8
2， Synthesis and characterization of chitosan-poly(acrylicacid) nanoparticles, Yong Hu, Xiqun Jiang, Yin Ding, Haixiong Ge, Yiyan Yuan, Changzheng Yang*, BIOMATERIALS, 2002，23(15):3193-3201, IF=8.4
3， Polymer-monomer pairs as a reaction system for thesynthesisof magnetic Fe3O4-polymer hybrid hollownanospheres, Yin Ding, Yong Hu, Xiqun Jiang*, Leyang Zhang, Changzheng Yang, ANGEWANDTECHEMIE-INTERNATIONAL EDITION, 2004, 43(46):6369-6372, IF=11.99
4， Camptothecin derivative-loaded poly(caprolactone-co-lactide)-b-PEG-b-poly(caprolactone-co-lactide) nanoparticles and their biodistribution in mice, Leyang Zhang, Yong Hu, Xiqun Jiang*, Changzheng Yang, Wei Lv, Yonghua Yang, JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, 2004,95:135-148, IF=7.79
5， Thermo and pH dual-responsive nanoparticles for anti-cancer drugdelivery, Leyang Zhang, Rui Guo, Mi Yang, Xiqun Jiang*, Baorui Liu, ADVANCED MATERIALS, 2007,19(19):2988-2992, IF=19.8
6， Paclitaxel-loaded poly(N-vinylpyrrolidone)-b-poly(epsilon-caprolactone) nanoparticles: Preparation and antitumor activity in vivo, Zhenshu Zhu, Yuan Li, Xiaolin Li, Rutian Li, Zhijun Jia, Baorui Liu, Wanhua Guo, Wei Wu, Xiqun Jiang*, JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE 2010, 142(3):438-446, IF=7.79
7， Oligo(ethylene glycol)-Based Thermosensitive Dendrimers and Their Tumor Accumulation and Penetration, Wei Wu, Wouter Driessen, Xiqun Jiang*, JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 2014,136(8):3145-3155, IF=13.86
8， Covalently Combining Carbon Nanotubes withAnticancer Agent: Preparation and AntitumorActivity, Wei Wu, Rutian Li, Xiaochen Bian, Zhenshu Zhu, Dan Ding, Xiaolin Li, Zhijun Jia, Xiqun Jiang*, Yiqiao Hu, ACS NANO, 2009, 3(9):2740-2750, IF=13.94


主要完成人情况：：
1. 姓名：蒋锡群，排名：1，行政职务：系主任，技术职称：教授
工作单位：南京大学，完成单位：南京大学
对本项目的学术贡献：项目总负责人。对重要科学发现一、二和三都做出了创造性贡献，是代表性论文1、3、4、5、6、7、8的通讯作者，论文2的作者。提出了大分子-单体对法的概念和方法并用其来制备高分子纳米空心球、纳米实心球、高分子/无机复合纳米空心球、椭球型高分子囊泡和高分子纳米棒；首次构建了聚乙烯基吡咯烷酮-b-聚己内酯嵌段共聚物胶束用于抗肿瘤药物的输送，揭示了高分子纳米粒的组成、尺寸和表面性质对纳米粒的体外稳定性，体内生物分布，瘤内药物累积，瘤内渗透性和抗肿瘤性能的影响关系；设计和发展了对肿瘤微环境具有多重敏感的高分子纳米载体和载药纳米微粒。
2. 姓名：胡勇，排名： 2，行政职务：无，技术职称：教授
工作单位：南京大学，完成单位：南京大学
对本项目的学术贡献：项目的主要完成人之一，对重要科学发现一和二做出了贡献，是代表性论文1、2的第一作者。提出并建立了大分子-单体对法制备生物大分子自组装体的新思想和新方法，系统研究了两亲嵌段聚合物纳米微粒制备过程，揭示了两亲性嵌段聚合物从材料设计-载体可控制备-定量降解-药物控制释放-体内分布的规律。
3. 姓名：武伟，排名：3，行政职务：无，技术职称：教授，
工作单位：南京大学，完成单位：南京大学
对本项目的学术贡献：项目的主要完成人之一，对重要发现点二、三做出了贡献，是代表性论文7、8 的第一作者。构建了基于碳纳米管的一维纳米载体，研究了化学修饰对碳纳米管性能的影响规律，为碳纳米管在肿瘤治疗方面的应用提供了理论依据和技术支撑。构建了基于环糊精聚轮烷高肿瘤渗透的纳米药物载体。
4. 姓名：张乐洋，排名：4，行政职务：无，技术职称：工程师
工作单位：路博润特种化工制造（上海）有限公司，完成单位：南京大学
对本项目的学术贡献：是重要科学发现二的主要完成人，代表性论文4、5 的第一作者。发现了不同尺寸的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物载药纳米微粒在小鼠体内的分布规律；发展了将羟基喜树碱高效负载到高分子纳米粒内的核内化学载药方法，获得了具有良好抗肿瘤作用的纳米载药系统；构建了对肿瘤微环境具有尖锐响应的pH 及温度双敏感高分子纳米载药系统。
5. 姓名：丁寅，排名：5，行政职务：无，技术职称：高级工程师
工作单位：南京大学，完成单位：南京大学
对本项目的学术贡献：参与重要科学发现一的工作，代表性论文3 的第一作者。成功地将大分子－单体法扩展到高分子/无机复合材料体系，合成了Fe3O4纳米微粒负载的壳聚糖-聚丙烯酸磁性复合纳米空心球，并发现该复合纳米空心球可用作磁共振成像的造影剂。
完成人合作关系说明：
本项成果完成人蒋锡群、胡勇、武伟、张乐洋、丁寅是南京大学化学环工学院大分子纳米药物实验室的主要组成人员。团队人员自1999年以来，以共同承担科研任务，联合发表学术论文等方式，开展大分子纳米药物输送体系的合作研究。部分合作科研成果获2016年度教育部自然科学一等奖（主要完成人：蒋锡群、胡勇、武伟、杨昌正,张乐洋，丁寅，朱振舒，丁丹，于树玲，葛海雄）证书号：2016-016）。拟共同申报2018年度国家自然科学奖，成果署名按照贡献排序，商定无异议。
项目完成人代表作合作成果如下：
（1）蒋锡群，胡勇，丁寅等在Advanced Materials上联合署名发表论文