基于此,本研究工作提出了一种对HSA单体共价与非共价化学结合的“正交”修饰策略,以1:1的摩尔比在HSA上定量引入两种不同功能的多肽,一种靶向原发性肝细胞癌(HCC),另一种模拟免疫检查点信号从而沉默巨噬细胞吞噬,通过SAXS结合Alphafold2解析了蛋白质修饰结构。有趣的是,该修饰策略不干扰HSA结合其它功能分子的结构域构象,从而进一步实现了FDA批准临床使用的近红外荧光造影剂ICG及/或光动力试剂Ce6的协同负载。最终,通过系列动物水平实验验证了其对HCC实体瘤的体内靶向、长效荧光可视化及光驱动消融性能,为基于内源性蛋白质的结构可控多功能修饰提供了新的化学正交策略,同时为HCC的腹腔镜下术中荧光导航与光驱动治疗提供了靶向特异性的新试剂原型。
华东理工大学化学与分子工程学院博士后出站人员豆伟涛(现为华东师范大学专任副研究员)为本文第一作者,生物学实验由硕士毕业生邱鹏、博士研究生郭宸等协作完成,美国德克萨斯大学奥斯汀分校Jonathan L. Sessler教授,海军军医大学附属上海东方肝胆外科医院王红阳院士、谈冶雄研究员,中科院上海药物研究所李佳研究员和贺晓鹏教授为论文共同通讯作者,研究工作得到了田禾院士的悉心指导。小角度散射实验得到了蛋白质科学研究(上海)设施五线六站(BL19U2)李娜博士的指导与支持,计算模拟实验由上海科技大学刘婷婷博士完成,并得到了赵素文研究员的指导。本研究获得了国家自然科学基金委医学部重大研究计划“肿瘤演进与诊疗的分子功能可视化研究”、化学部重大研究计划“生物大分子动态修饰与化学干预”、材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心、上海市科技重大专项、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心等资助。
原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c05052