山东大学化学与化工学院有机化学王瑶

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王瑶，山东大学教授，博士生导师。2006年6月本科毕业于兰州大学化学国家基地班，2011年1月优博计划选拔留任功能有机分子化学国家重点实验室工作，2012年6月获兰州大学有机化学专业博士学位，2013年1月赴德国马普分子生理学研究所从事化学生物学方向的研究，2015年9月受聘山东大学“齐鲁青年学者”特聘教授。在Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.等期刊发表论文近30篇，获得了宝钢奖学金以及德国洪堡科研奖学金，作为参与者获得甘肃省自然科学一等奖、甘肃省科技进步一等奖各一项。

姓名:           王瑶

出生年月:   1984年10月

学历：        博士研究生

职称:          “齐鲁青年学者”特聘教授（博士生导师）

单位:           有机化学研究所

研究方向:   有机合成方法学研究、天然产物全合成以及其结构导向的化学生物学研究

地址:            山东省济南市山大南路27号新化学楼404

电话:            0531-88361558   

Email:          yaowang@sdu.edu.cn

【学习及工作经历】

教育经历：

2002.9-2006.6   兰州大学 化学与化工学院 化学国家基地班 学士

2006.9-2012.6   兰州大学 功能有机分子化学国家重点实验室 有机化学 博士

工作经历：

2011.1-2012.12 兰州大学 优博计划选拔留任功能有机分子化学国家重点实验室

2013.1-2015.8   德国马普分子生理学研究所 洪堡学者

2015.9-              山东大学 化学与化工学院 教授

【主讲课程】

有机化学（医学）

【研究领域和兴趣】

（1）基于弱相互作用的催化反应研究

（2）基于自由基过程的有机合成策略的设计、发展和应用

（3）具有重要生理活性天然产物全合成及其结构导向的化学生物学研究

【主要论著】

Research @ SDU

1. Zhiguo Zhao, Yongrui Luo, Shuya Liu, Liang Zhang, Lei Feng and Yao Wang*, Direct Cyclization of Tertiary Aryl Amines with Iodonium Ylides.

Angew. Chem. Int. Ed.  2018, 57, 3792-3796.

Selected Representative Work Before SDU

10.  Zhi-Long Jia, Yao Wang*, Guo-Qiang Xu and Peng Fei Xu*, Kinetic Resolution via Supramolecular Iminium Catalysis: Multiactivation Enables the Asymmetric Synthesis of β-Aryl Substituted Aldehydes and Densely Functionalized Cyclohexanes

Chem. Commun. 2017, 53, 4938-4941.

9.   Yao Wang, Hong Lu,Peng-Fei Xu*, Asymmetric Catalytic Cascade Reactions for Constructing Diverse Scaffoldsand Complex Molecules.

Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1832-1844.

8.   Yun Gu#,Yao Wang#, Yong-Min Liang and Peng-Fei Xu*, Rationally Designed Multifunctional Supramolecular Iminium Catalysis: the Direct Vinylogous Michael Addition with Unmodified Linear Dienol Substrates.

Angew. Chem. Int. Ed.  2014, 53, 14128–14131.(Highlighted by Synfacts )

(#:Co-first author.).

7.  Yao Wang, Jonathan O. Bauer, Carsten Strohmann and Kamal Kumar*, A Bioinspired Catalytic Oxygenase Cascade to Generate Complex Oxindoles.

Angew. Chem. Int. Ed.  2014, 53, 7514–7518.

6. Yao Wang, Tian-YangYu, Hong-Bo Zhang, Yong-Chun Luo and Peng-Fei Xu*, Hydrogen-Bond-Mediated Supramolecular Iminium Ion Catalysis.

Angew. Chem.Int. Ed.  2012, 51, 12339–12342.

(Highlighted by Synfacts and Chin. J. Org. Chem.)

5. Yao Wang, Rong-GangHan, Yong-Long Zhao, Shu Yang, Peng-Fei Xu* and Darren J. Dixon*, Asymmetric Organocatalytic Relay Cascades: Catalyst-Controlled Stereoisomer Selection in the Synthesis of Functionalized Cyclohexanes.

Angew. Chem. Int. Ed.  2009, 48, 9834–9838.

(Highlighted by Synfacts and Chin. J. Org. Chem.)

4.   Tian-Yang Yu#,Yao Wang# and Peng-Fei Xu*, An Unusual Triphenylphosphine Oxide Catalyzed Stereoselective 1,3-Dichlorination of Unsaturated Ketoesters.

Chem.-Eur. J. 2014, 20, 98–101.

(#:Co-first author).

3. Yong-Long Zhao#,Yao Wang#, Xiu-Qin Hu and Peng-Fei Xu*, Merging organocatalysis with transition metal catalysis and using O2 as theoxidant for enantioselective C–H functionalization of aldehydes.

Chem. Commun. 2013, 49, 7555-7557.

(#:Co-first author).

2. Yao Wang, Yong-Chun Luo, Xiu-Qin Hu, and Peng-Fei Xu*, A Powerful Cascade Approach for Expeditious Synthesis of Trifluoromethylated Furans.

Org. Lett. 2011, 13, 5346–5349. (Highlighted by Synfacts)

1. Yao Wang, De-Feng Yu,Yao-Zong Liu, Hao Wei, Yong-Chun Luo, Darren J. Dixon and Peng-Fei Xu*, Multiple-Organocatalyst-Promoted Cascade Reaction: A Fast and Efficient Entry into Fully Substituted Piperidines.

Chem.-Eur. J. 2010, 16, 3922–3925.

【科研项目】

国家自然科学基金面上项目                        在研、主持

山东省重点研发计划                                   在研、主持

“齐鲁青年学者”特聘教授科研启动经费       在研、主持

山东大学交叉学科培育项目                        在研、主持

国家自然科学基金青年项目                        已结题、主持

【科研成果】

甘肃省科技进步一等奖    2014

洪堡科研奖学金               2013

甘肃省自然科学一等奖    2010

"The Excellent Poster Award" of the 11th Tetrahedron Symposium 2010

宝钢奖学金                      2010

【所获专利】

许鹏飞，王瑶，胡秀琴, 一种合成含三氟甲基呋喃化合物的方法. Granted No.: CN 102344425 B.

【联合培养情况】

【拟招收研究生情况】

欢迎对有机化学和化学生物学感兴趣的本科生、硕士生、博士生和博士后加入本课题组。

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精准控制关键中间体的反应性：构建烯烃催化转化新策略

一.研究背景

A.研究思路

新反应以及新策略的设计、发展和应用是推动有机合成化学不断向前发展的动力。在新反应的发现过程中，有很多经典反应由于适用范围广泛并且用途大而被收录为人名反应。在众多此类反应的发展过程中，对关键活性中间体的理解和应用成为其不断深入研究的基础。同时，由于这些人名反应经过了几十年的发展完善已经很成熟，要在经典反应条件的基础上改变其反应途径是极有挑战性的问题。在这样的背景下，我们提出了一个设想：用这些反应的典型条件，通过相同的关键活性中间体，如何通过改变这些反应的途径而发展新反应？

通过对反应历程的理性思考，我们认为控制关键活性中间体（图中X）的反应性质是改变反应途径的根本所在。在典型反应条件下会产生中间体X，可以加入竞争试剂（图中R）去拦截活性中间体X，通过精准控制化学选择性从而产生新的物种去参与反应，如果该设想可行的话，原来反应的途径将会被改变，进而建立新的策略以期发现新反应。

B. 研究内容

我们选择已经有近30年发展历史的Jacobsen-Katsuki类型的环氧化反应作为验证我们设想的研究对象。 PhIO等氧化剂能把(salen)Mn(III)氧化成五价锰氧化物(salen)MnV=O,该活性中间体能够高效地氧化烯烃而生成环氧化合物。由于反应很快，改变环氧化途径是一个极大的难题。例如，Kochi等人的原创性工作发现以PhIO作为氧化剂，(salen)Mn(III)能在30分钟内把烯烃氧化为环氧化合物（J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 2309）。Jacobsen等人发现用合适的氧化剂，在(salen)Mn(III)的催化作用下，苯乙烯即使在-78 oC这样的低温条件下，也能够在30分钟内以99%的产率得到环氧化的产物（J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9333）。因此，以Jacobsen-Katsuki类型的环氧化反应为模型研究殊途催化反应，首先要解决的一个关键科学问题是如何选择合适的竞争试剂去拦截高活性的(salen)MnV=O中间体，通过精准控制化学选择性阻止其与烯烃发生环氧化反应。

P450类型的酶在氧化剂的作用下能够攫取惰性C-H键上的氢原子生成烷基自由基，进而发生氧化羟基化反应。与P450氧化酶活化机制类似，(salen)Mn(III)经过氧化产生的(salen)MnV=O活性中间体也可以在温和的条件下快速攫取烷烃等化合物惰性C-H键上的氢原子生成烷基自由基和四价锰(salen)Mn-OH，进而发生一系列C-H键官能团化反应（Groves et al. Acc. Chem. Res. 2015,48, 1727）。(salen)MnV=O活性中间体的攫氢特性为改变Jacobsen-Katsuki类型的环氧化反应途径提供了基本的理论支持。

因此，我们设计了以下的反应策略（Chem. Sci. 2018, DOI: 10.1039/c8sc01882k）：在环氧化反应体系中加入一个含有弱C-H键的竞争试剂R-H，使得(salen)MnV=O活性中间体能够更容易地选择性攫取竞争试剂C-H键上的一个氢原子而生成底物自由基()和(salen)Mn-OH，从而抑制了经典的环氧化途径。因此，加入的竞争试剂要能够和烯烃进行有效竞争并且与(salen)MnV=O反应的速率要远远大于烯烃。同时，原位产生的自由基要能够和烯烃进行自由基加成反应，最后用合适的试剂R’M來捕获自由基中间体完成整个反应过程。

二.研究结果

C. 底物范围

通过研究各种不同组合的竞争试剂，我们发现把醛和叠氮化钠加入经典的环氧化反应体系能够有效地改变反应途径，抑制环氧化反应发生。通过反应条件筛选，确定了优化的实验条件。在(salen)Mn(III)催化剂C1催化下，以75%的产率得到了叠氮酮，在这个体系中，环氧化途径被彻底抑制。作为对照，不加醛和叠氮化钠，能够以41%的产率得到环氧化合物。所有代表性的醛，包括直链的、支链的和芳香性的醛都能参与反应。多种不同取代的烯烃也可用于此转化，芳香环上有给电子或者吸电子取代基以及取代基在邻、间、对位不同位置时，均能以较好的产率得到目标产物。缺电子的不饱和酰胺也可以参与反应，更有意义的是，含有多肽片段的化合物也能够进行酰化叠氮化的反应，进而生成含有叠氮官能团的多肽片段，为该类化合物后续化学生物学方面的研究提供了前提条件。

D. 反应机理的研究

我们设计了一系列实验来研究反应机理。首先使用偶氮二甲酸二乙酯作为酰基自由基捕获试剂，实验结果表明在(salen)Mn(Ⅲ)和PhIO体系下生成了酰基自由基。接着通过自由基钟实验分别获得了开环产物3v和3w，说明了酰基对双键的加成是通过自由基过程完成的。使用不同的烯烃1p和1a进行竞争性实验，位阻更大的产物3p为主要产物，说明反应的中间体可能是苄基自由基以及更稳定的二苄基自由基。为了探讨叠氮化这一步反应的历程，我们使用了手性催化剂C7，不加催化剂没有得到目标产物。并且，催化剂的用量对反应的对映选择性影响很小。当EA/H2O/CH3OH作为混合溶剂，即使存在大大过量的亲核试剂水以及甲醇，反应体系中既没有得到羟基化的产物也没有获得甲氧基化的产物。进一步使用CH3CN/H2O作为溶剂时，没有得到竞争性的Ritter反应的产物。这些实验表明叠氮化是一个自由基的反应历程。当使用干燥的CH3CN作为溶剂，分别得到了44%的叠氮化产物3p以及30%的羟基化产物9，这个实验说明了存在一个(salen)MnV=O中间体攫氢的过程，在生成的LnMn-OH与LnMn-N3中间体之间存在一个竞争性地自由基捕获过程。在优化的反应条件下，自由基中间体与LnMn-N3的反应速率远远大于与LnMn-OH的反应速率。接下来的对照实验证明叠氮化产物3p并非从羟基化的产物9转化而来。

基于以上实验结果，我们提出了一个可能的反应机理。首先，(salen)Mn(Ⅲ)Cl与NaN3进行配体交换得到M1, M1被PhIO氧化产生高价锰氧中间体(salen)MnV=O（M2）。(salen)MnV=O活性中间体可以攫取氢原子而产生中间体M3和酰基自由基。随后酰基自由基对(salen)Mn活化的烯烃进行自由基加成产生中间体M4。自由基M4与LnMn-N3反应得到最终的产物。

三.结论

    通过精准控制高价锰氧活性中间体的反应性质，我们成功改变了经典的Jacobsen-Katsuki环氧化反应的反应途径，建立了烯烃催化转化的新策略，成功地将酰基和叠氮两个有用的官能团引入到简单烯烃以及复杂酰胺类化合物中。该研究中用到的方法以及发展的新策略将为后续反应的研究提供一条有意义的思路。  

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山东大学化学与化工学院王瑶教授团队在弱相互作用催化领域取得重要突破，引起国际同行的广泛关注。相关研究结果发表于近期的JACS（《美国化学会志》）上（J. Am. Chem. Soc. 2019，141，9175-9179）。化学与化工学院2017级博士生王伟为该论文第一作者，王瑶教授为该论文通讯作者，山东大学化学院为通讯单位。

S…O及Se…O之间的弱相互作用是大自然进化的一种力量，被自然界用来调节蛋白质的构象。一个有意义的设想是如何用这种S…O及Se…O作用力来推动一个化学反应的运行，这将会为化学物质的创制提供潜在的新方法。但是，由于S…O及Se…O之间的作用力很弱，导致用这种作用力来催化化学反应的设想无法实现。王瑶教授团队首次突破了这一难题，发展了高活性的硫键催化剂，并用Se…O之间的相互作用催化实现了新化学转化，更有意义的是，Se…O作用力能够实现传统的非共价作用力无法完成的化学转化，揭示了弱相互作用力新的性质。这一研究工作充分展示了S…O及Se…O弱相互作用在催化有机合成领域的潜力并有望在未来的研究中得到更广泛的应用。

                                          

该工作发表后，引起了科学界的广泛关注，美国化学会（ACS）把这项研究工作推荐为“ACS Editors' Choice”特色文章在美国化学会网站头条新闻展示（link），并向公众永久免费开放浏览。目前，发表在JACS上的论文被其编辑推荐为“ACS Editors' Choice”文章的比例低于千分之五，JACS主编Peter J. Stang指出入选“ACS Editors' Choice”文章应包含“使该领域的固有模式发生变革的一些新观念”（“new concepts that are paradigm-shifting in the field”）。

此外，发表于该工作中的一个化合物的晶体入选剑桥晶体数据中心（CCDC）第100万个晶体结构（详见https://www.ccdc.cam.ac.uk/News/List/the-cambridge-structural-database-reaches-one-million/）。该微米级单晶结构的测试和解析得到了山东大学化学与化工学院结构成分测试中心X-射线单晶衍射平台的强力支持。这一具有里程碑意义的事件得到了普遍关注，例如Chemistry World、ACS、C&EN等影响力广泛的科学传媒均报道了这一事件，JACS更是将其列为创刊140年历史中2019年的年度事件永载史册（详见http://jacs-timeline.org/）。

山东大学化学与化工学院结构成分测试中心为本工作中新物质的结构表征提供了重要支持，该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目以及山东大学交叉学科培育基金的经费支持。  

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基于S？？？O和Se？？？O弱相互作用的高活性硫键催化剂的发展及其催化的环化反应研究
批准号        21971147       
学科分类        新试剂与新反应 ( B010301 )
项目负责人        王瑶       
依托单位        山东大学
资助金额        65.00万元       
项目类别        面上项目       
研究期限        2020 年 01 月 01 日 至2023 年 12 月 31 日