中山大学材料学院刘利新副教授

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EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一种γ-疱疹病毒，可引起Burkitt淋巴癌、Hodgkin淋巴瘤、鼻咽癌和器官移植淋巴增生等疾病。由EBV感染后导致的鼻咽癌在我国华南地区高发，已成为地方性肿瘤。临床上放疗和化疗干预对鼻咽癌早期病人有效，但并没有提升临床患者5年生存率。其原因是肿瘤一旦出现转移或者复发，其5年生存率就会小于30%。另外，放化疗还存在副作用大的问题。因此，临床上急需一种安全高效的治疗鼻咽癌的疗法。中山大学材料科学与工程学院刘利新副教授带领团队工作人员通过一种新型EBV病毒亚单位纳米疫苗，联合免疫检查点抑制剂anti-PD-L1治疗，实现了EBV相关肿瘤的有效预防和治疗。该研究于2020年6月6日在生物材料顶级专业期刊Biomaterials在线发表。

图一. 纳米疫苗联合免疫检查点抑制剂治疗EBV相关鼻咽癌的示意图

图二.（A）构建稳定表达EBNA1小鼠肺上皮细胞TC1；（B）抗原表达；（C）NA1C在肿瘤预防效果评估；（D）NA1C疫苗产生强的体液免疫应答和Th1极化；（E）联合anti-PD-L1有效治疗肿瘤，并增强anti-PD-L1灵敏性；（F）改变肿瘤微环境的免疫抑制。


       在EBV相关肿瘤治疗过程中，肿瘤微环境产生的免疫耐受是肿瘤恶化的主要原因，如何通过疫苗激发免疫应答同时打破免疫耐受？该团队通过成熟的快速纳米复合（Flash nanocomplexation，FNC）技术平台，良好生物相容性的单宁酸（TA）和PF127的氢键络合体系，负载融合表达的新抗原EBNA1ΔGA92-327和Toll样受体9免疫佐剂，制备了具有潜在产业化的纳米疫苗NA1C。同时，通过构建稳定转染EBNA1的鼠源稳定细胞株建立了模拟鼻咽癌的小鼠皮下肿瘤模型。免疫后发现该纳米疫苗可以有效的防止肿瘤发生，并产生强的体液免疫和细胞免疫应答。在联合anti-PD-L1治疗过程中可以有效地下调肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞Treg的数量和活性以及下调MDSC，而且有效促使抗炎巨噬细胞M2向促炎巨噬细胞M1型转化，同时增强了anti-PD-L1的灵敏度，协同治疗效果明显。该研究利用纳米疫苗共递送抗原和佐剂到淋巴结的优势，通过小鼠肿瘤模型验证了该纳米疫苗对预防和治疗肿瘤的有效性。为以鼻咽癌为主的EBV相关肿瘤免疫治疗提供了新的策略。


       论文第一作者为中山大学博士研究生刘鸿，刘利新副教授为该文章的通讯作者。这项研究得到了中山大学肿瘤治疗中心麦海强教授的合作支持，得到国家自然科学基金和广东省珠江人才计划创新创业团队项目的资助。


       论文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120158