北京大学化学与分子工程学院应用化学研究所刘志博

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刘志博，博士，北京大学教授。1989年生于山东聊城。2010年于南京大学取得学士学位， 随即前往英属哥伦比亚大学攻读博士学位。在博士期间，专攻放射化学方向，同时受教于英属哥伦比亚大学化学系David M. Perrin教授，英属哥伦比亚肿瘤中心Kuo-Shyan Lin教授以及TRIUMF原子能国家实验室Thomas Ruth教授，发展了以三氟化硼基团为基础的18F放射性标记平台，发表了包括Angewandte Chemie （封面文章），Journal of Nuclear Medicine（2014年度最佳文章）在内的第一作者文章十余篇，先后获Boehringer Ingelheim奖学金、 Alavi-Mandell 奖、Edward Piers纪念奖和中国政府颁发的“国家自费留学生奖学金”，并在2014年获得博士学位。随后，刘志博博士前往美国国立卫生研究院，加入Xiaoyuan Chen教授实验室进行博士后研究。在那里，原创性地设计并发展了一类全新的化合物——硼胺酸，并将其成功应用在了癌症的精准诊断当中（Science Advances, 2015;1:e1500694）。因在18F-硼胺酸上的贡献，刘志博博士于2015年获得了Michael J. Welch博士后奖，该奖每年颁发一人，是美国核医学与分子影像学会对博士后研究员的最高荣誉之一。同年，通过与北京协和医院的合作，成功地将三氟化硼18F标记法进行了临床转化，并将18F-硼胺酸成功地应用在了脑瘤的早期诊断上。2016年4月，刘志博博士先后通过了北京大学化学与分子工程学院（CCME）和北大-清华生命联合中心（CLS）的面试，并于2016年7月正式入职北京大学。

放射化学• PET活体成像
刘志博 博士
2016.07-至今，特聘研究员，北京大学化学与分子工程学院
2016.07-至今，中心研究员，北大-清华生命科学联合中心
2014.09–2016.07，博士后研究员，美国国立卫生研究院
2010.09–2014.09，博士，英属哥伦比亚大学化学系
2011.05–2014.09，跨学科博士培养项目，TRIUMF原子能国家实验室
2012.03–2014.09，跨学科博士培养项目，英属哥伦比亚肿瘤中心
2010.06，理学学士，南京大学化学化工学院化学系
电话：86-10-62759191
电子邮件：zbliu@pku.edu.cn
课题组网页：www.chem.pku.edu.cn/zliu/
研究兴趣:
PET影像开辟了在分子层面上进行疾病诊断的新思路，它是精准医疗的排头兵。 近来，PET分子影像已成为了我国各大医院的常规检查项目，市场份额在2015年超过了100亿元。与X射线、CT及MRI等传统临床影像不同， PET影像的诊断效果依赖于放射性标记的分子探针。但是，由于放射化学的特殊性以及多学科融合的复杂性，我国在PET分子探针上的基础研究还相对落后，与国际先进水平差距巨大。即使是国内顶尖的医疗机构，也不得不从国外引进PET探针，辅助国内的临床研究。回国之后，我们计划在北大化院、北大-清华生命联合中心以及周边医学院所的支持下，搭建起我国第一个立足基础研究的PET分子影像平台，填补国内空白，切实推动我国精准医疗事业的发展。

主要的研究方向如下：
1. 以B-F键为基础的18F通用标记法
2. 以三氟化硼（-BF3-）与羧酸根（-COO-）的相似性为基础的化学生物学研究
3. 以炎症特异性的放射性探针为基础，采用PET影像支持临床中癌症与炎症的鉴别
4. 以硼中子捕获治疗（BNCT）为基础的癌症诊疗一体化平台

所获奖励：
2016.06, Distinguished Scientist Award, NIH-CSSA Committee
2015.06, Michael J. Welch Postdoctoral Award, Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
2015.06, JNM Editor’s Choice Award, Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
2015.04, Alavi-Mandell Award, Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
2014.08, Edward Piers Memorial Award, Edward Piers Foundation
2014.06, Chinese Government Award for Outstanding Abroad Students, China Scholarship Council
2014.05, SNMMI Travel Award, Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
2013.08, Scholar Travel Award, 23rd American Peptide Symposium
2013.06, Young Investigator Award, 37th CASNM
2013.05, SRS Travel Bursary, 20th ISRS
2013.05, Graduate Student Travel Award, Chemistry Department, UBC
2013.02, Boehringer Ingelheim Scholarship, Boehringer Ingelheim Foundation

代表文章
Zhibo Liu*, Xiaoyuan Chen* Simple Bioconjugate Chemistry Serves Great Clinical Advances: Albumin as A Versatile Platform for Diagnosis and Precision Therapy.Chem. Soc. Rev., 2016, 45, 1432-1456 (*corresponding author)
Zhibo Liu*, Haojun Chen, Kai Chen, Yihan Shao, Dale O. Kiesewetter, Gang Niu, Xiaoyuan Chen* Boramino Acid as A Marker for Amino Acid Transporter. Science Advances, 2015;1:e1500694 (*corresponding author, highlighted on C&EN News)
Zhibo Liu*, Kuo-Shyan Lin, François Bénard, Dale O. Kiesewetter, David M. Perrin*, Xiaoyuan Chen* A Broadly Applicable One-step 18F-Labeling Protocol with Organotrifluoroborates. Nat. Protoc, 2015, 10, 1423–1432 (*corresponding author)
Zhibo Liu, Daniel Chao, Ying Li, Richard Ting, Jihyoon Oh, David M. Perrin From Minutes to Years: Predicting Solvolysis Rates for Organotrifluoroborates, Chem. Eur. J., 2015, 21, 3924-3928
Zhibo Liu, Maral Pourghiasian, Gemma Dias, Joseph Lau, Francois Benard, Kuo-shyan Lin, David M. Perrin, An Organotrifluoroborate for Broadly Applicable One-Step 18F-Labeling, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 11876–11880 (Cover feature, highlighted on C&EN News)
Zhibo Liu, Mark Alex Radtke, May Q. Wong, Kuo-Shyan Lin, Donald Yapp, David M. Perrin, Dual Mode Fluorescent PET Tracers: Efficient modular synthesis of Rhodamine-[cRGD]2-Alkyl-18F-Trifluoroborate, Rapid 18F-labeling at very high specific activity, In vivo PET Imaging, and Ex vivo fluorescence,Bioconjugate Chem. 2014, 25, 1951–1962 (Cover feature)
Zhibo Liu, Maral Pourghiasian, Francois Benard, Jinhe Pan, Kuo-Shyan Lin, David M. Perrin, Preclinical Evaluation of A High Affinity 18F-Trifluorborate Octreotide Derivative for Somatostatin Receptor Imaging, J Nucl Med., 2014, 55, 1499-1505 (JNM Editor’s Choice Award)
Zhibo Liu, Ying Li, Jerome Lozada, Paul Schaffer, Michael J. Adam, Thomas J. Ruth, David M. Perrin, Stoichiometric Leverage: Rapid 18F-Aryltrifluoroborate Radiosynthesis at Exceptionally High Specific Activity For Click Conjugation, Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 2303-2307.
Zhibo Liu, Ying Li, Jerome Lozada, May Q. Wong, Jennifer Greene, Kuo-Shyan Lin, Donald Yapp, David M. Perrin, Kit-like 18F-labeling of RGD-19F-Arytrifluroborate in High Yield and at Extraordinarily High Specific Activity with Preliminary In Vivo Tumor Imaging, Nucl Med Biol, 2013, 40, 841-849.

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2018年11月01日，在第十八届国际中子俘获治疗大会（18thInternational Congress on Neutron Capture Therapy, ICNCT）上，国际中子俘获治疗学会（International Society for Neutron Capture Therapy, ISNCT）授予北京大学化学与分子工程学院刘志博老师2018年度Fairchild Award.该奖项旨在鼓励和表彰在中子俘获治疗领域取得突出成就的青年科学家。
中子俘获治疗是一类涉及中子辐射与含硼药物的二元治疗手段。刘志博研究员自2016年回国独立工作以来，一直致力于诊疗一体中子俘获治疗药物研发，并在临床应用方面获得突破性进展。其此次获奖为中国大陆学者第一次因在含硼药物上的贡献获得该奖项。
值得一提的是，在刚刚结束的“第十届中日韩放射性药物会议（The 10thChina-Japan-Korea Symposium on Radiopharmaceutical Sciences）”及“第十四届全国放射性药物会议“上，刘志博课题组的李纪元同学获“Young Investigator Award”、刘慧同学获“青年优秀论文奖”与“最佳墙报奖”，徐梦欣同学获“最佳墙报奖”，相关研究工作获得了国内外同行的一致好评。

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报告题目：放射化学驱动的活体调控
报 告 人：刘志博 研究员
时   间：2020年10月13日（周二）下午2:00
地   点：国家纳米科学中心南楼2层多功能厅


报告摘要：
刘志博课题组致力于将放射化学的思路和方法用于生命活动的动态监测和定量分析，探索立足放射性的体内化学反应及生物通路的调控策略，发展“放射化学驱动的活体调控”。主要有三个方面研究内容：1）为解决放射化学研究面临的核素供应难题，自主开发设备和核素分离化学工艺，实现了Zr-89、Ac-225等国内紧缺核素生产。2）发展新型活体控释策略，实现了组织选择性的药物可控释放和蛋白功能定点激活；3）基于硼中子俘获反应，赋予硼氨酸分子探针治疗功能，实现了放射性分子影像引导的肿瘤“双靶向”放疗，并成功将硼氨酸用于临床研究。


报告人简介：
刘志博，博士生导师，北京大学化学学院特聘研究员，北大-清华生命科学联合中心研究员，北京大学博雅青年学者，北京大学应用化学系副主任。国际著名核医学与分子影像杂志EJNMMI编委。在Nature, Science Advances，Angewandte Chemie等国际权威期刊发表SCI论文40余篇。先后主持国家自然科学基金面上重点项目、面上项目与北京市基金委重点专题等项目，获国际硼中子俘获治疗学会Fairchild Award，药明康德生命化学奖等奖励。

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2020年度中国化学会青年化学奖，经函评和会评两轮评议，并经中国化学会奖励工作委员会决议，共产生12位优秀获奖者。化学学院刘志博研究员荣获该奖项。中国化学会将于2021年4月在珠海举办的第32届学术年会开幕式举办颁奖典礼，为获奖者颁发奖励证书。
中国化学会青年化学奖设立于1983年，是学会最早设立的学术奖励。主要授予在化学基础及前沿研究领域、应用及工程工业领域或化学教育领域能够创新、改进并独立完成工作，年龄不超过35周岁的优秀化学青年工作者。中国化学会青年化学奖每年评选一次，截止至2020年已有340人获得此奖。


刘志博 北京大学
授奖理由：在核药物及其驱动的活体化学领域取得原创性突破。
个人及成果主要简介
刘志博，北京大学化学与分子工程学院特聘研究员、博士生导师、应用化学系副主任，北大-清华生命科学联合中心研究员。2010年本科毕业于南京大学化学化工学院，2014年英属哥伦比亚大学化学系获得放射化学专业博士学位，之后在美国国立卫生研究院从事博士后研究，2016年回国开展科研工作。立足国产加速器和自研设备实现了多种紧缺生物医用核素的国内首次制备，推动了若干核药物的临床转化研究；发展了核药物驱动的活体化学，并在国际上率先报道了核辐射驱动的活体剪切化学，解决了组织选择性药物可控释放和蛋白定点激活的难题。曾获国际中子俘获治疗学会Fairchild Award，药明康德生命化学奖等奖励，以及北京大学青年教师教学基本功大赛一等奖。

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2021年7月16日，美国核医学和分子影像学会(SNMMI, Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging)公布了2021年度SNMMI “Ones to Watch”名单，共有30位来自世界各地的青年科学家入选。北京大学化学与分子工程学院应用化学系刘志博研究员入选，这是“Ones to Watch”自设立以来首位入选的在中国的科学家。
        美国核医学和分子影像学会（SNMMI）成立于1953年，是一家旨在促进核医学和分子影像学的科学、技术和实践应用的非营利性专业科学组织。SNMMI 的“Ones to Watch”年度名单评选设立于 2018 年，旨在表彰有潜力在核医学和分子成像领域成为未来领袖的青年科学家。

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近日，北京大学化学与分子工程学院应用化学系刘志博课题组在ACS Central Science上发表了题为“A Molecular Logic Gate for Developing “AND” Logic Probes and the Application in Hepatopathy Differentiation”的研究论文（DOI: 10.1021/acscentsci.2c00387）。该研究报道了一类新型分子“与逻辑门”分子开关，能够调控功能分子的双重可控释放。得益于此，作者构建了成像特异性更高的“与”门探针，并成功应用于不同小鼠模型和肝病患者血清样本的精准鉴别。

图1. “与逻辑门”分子开关应用于肝病精准诊断

        疾病的精准诊断和治疗常常依赖于功能分子的靶向递送和可控释放。但是，疾病靶标在生物体内不是独一无二的，单重响应的可控释放策略难以精准识别疾病部位。受放射性影像探针指导的双靶向策略启发（Nature,2020, 579,421-426），刘志博团队进一步发展了“与”逻辑调控的双重可控释放策略。

图2. 通用型分子“与逻辑门”的化学结构及工作原理。

         首先，作者成功筛选出Bicine和Dien为骨架的两类分子“与”逻辑门，发生双响应后，其能够发生快速的分子内环化反应，并释放完整的功能分子，释放速率最高可达单响应情况的100倍。同时，作者拓展了该体系的普适性，成功偶联多种触发响应基团和功能分子。随后，作者设计并合成了单胺氧化酶（MAO）和亮氨酸氨基肽酶（LAP）双重响应的“与”门探针，其在细胞成像中比单响应探针具有更低背景信号。进一步地，该探针能够降低血清检测中的假阳性信号，成功应用于不同小鼠模型和肝病患者血清样本的精准鉴别。综上，该工作开发了新型的可控释放策略，有望对疾病的精准诊断和治疗带来关键性突破。
        北京大学化学与分子工程学院、北大‒清华生命科学联合中心的刘志博研究员为该文通讯作者，博士研究生陈梦琪为该文的第一作者。刘志博课题组王春洪同学、丁泽轩博士、北京大学第三医院王皓教授和北京协和医院王裕教授为本工作做出了重要贡献。感谢中国科学院化学研究所马会民教授、刘志博课题组王轩宇同学、北京大学第三医院梁京津博士对该工作的支持。该工作得到了国家自然科学基金委、科技部、北京市重点研发专题、李革-赵宁生命科学青年研究基金、昌平国家实验室、北京分子科学国家研究中心以及北大‒清华生命科学联合中心的资助。
        原文链接：https://doi.org/10.1021/acscentsci.2c00387

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近日，北京大学化学与分子工程学院应用化学系刘志博课题组在Angewandte Chemie International Edition上发表题为“Radiotherapy-Induced Cleavage of Quaternary Ammonium Groups Activates Prodrugs in Tumors”的研究论文。该研究发现，芳香季铵头基（Quaternary Ammonium Groups）可以在临床相关的低剂量辐射下实现在试管以及活体水平上的剪切反应，释放三级胺类活性物质。作者利用该反应，成功实现了放疗驱动的肿瘤选择性季铵化前药激活。

图1. 放疗射线介导的肿瘤内季铵化前药的释放策略

         放化疗联用疗法作为肿瘤一线治疗手段，可以显著提升患者预后，但是联合疗法带来的毒副作用限制了该领域的进一步发展。因此，如何利用放疗射线发展肿瘤选择性的化疗前药激活，解决临床重大问题是刘志博课题组近些年来的研究焦点之一。基于水辐解可以产生多种高反应活性粒子（如羟基自由基，氢自由基，水合电子等）这一原理，刘志博课题组于2020年首次报道基于羟基自由基氧化介导的活体剪切化学策略(Angew Chem Int Ed, 2020, 59, 21546)。然而由于肿瘤内部的乏氧以及还原环境，该策略在活体治疗中的效果并不理想。近日，该课题组报道的辐射介导的氮氧化物还原策略(J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21, 9458)，作者充分利用了肿瘤微环境中辐射化学产额较高的水合电子，实现对芳胺和氮杂环的有效还原。为了进一步拓宽水合电子介导的反应的底物普适性，刘志博课题组将目光聚焦在常见的连接子化学上。
        作者前期通过4-二甲氨基苄醇作为连接子，连接荧光报告基团香豆素，通过实验筛选和计算化学模拟双方面优化出最佳的反应头基——对乙酰基苄基季铵头基。由于胺类官能团广泛存在于药物分子设计中，于是作者设计并合成了一系列基于FDA批准的季铵化前药，并发现他们可以在放疗射线的存在下实现高效的释放。其中，抗肿瘤药物卡菲佐米（Carfilzomib）的季铵化药物被选为模型前药，在细胞和活体水平上证实了该放疗射线介导的前药激活策略的有效性。综上，该工作报道了一种既可以通过连接子化学释放伯胺物质又可以直接释放三级胺物质的策略，进一步拓宽了辐射剪切反应的底物普适性，为未来放化疗联用的发展提供了更多的可能。
        博士生郭志滨以及2021届本科生洪涵渝为该文的共同第一作者，刘志博研究员为通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金委、科技部、北京市重点研发专题、李革-赵宁生命科学青年研究基金、昌平实验室、化学与分子工程学院以及北大-清华生命科学联合中心的资助。
         原文链接 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202205014

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近日，北京大学化学与分子工程学院应用化学系刘志博课题组在Advanced Materials上发表了题为“An “AND” Logic-Gated Prodrug Micelle Locally Stimulates Antitumor Immunity”的研究论文。该研究报道了一种新型的“与”逻辑控释前药胶束，用于共同递送化疗药物和免疫激动剂，实现精准联合治疗。

　　图1. “与”逻辑控释前药胶束用于化疗联合免疫治疗。

　　刺激响应型纳米药物基于可控制释放策略，可以提高肿瘤靶向性，降低药物的副作用。但是，疾病靶标在生物体内不是独一无二的，单一刺激响应型纳米药物难以精准识别疾病部位。基于双重可控释放策略在疾病精准鉴别的积累（ACS Central Science, 2022, 8, 837-844），刘志博团队进一步发展了“与”逻辑控制的肿瘤靶向纳米药物递送系统。
　　作者通过共价键将化疗药物喜树碱（CPT）、聚乙二醇亲水段和“与”逻辑触发基团相连，获得的两亲性分子可以通过自组装形成稳定的前药胶束。同时，免疫激动剂（DMXAA）通过π-π堆积和疏水相互作用被成功封装到前药胶束中。药物释放是由肿瘤微环境中富集的硼氨酸（BAA）和内源性活性氧（ROS）共同控制的。这些“与”逻辑控释前药胶束在小鼠体内实现了化疗药物和免疫激动剂的肿瘤靶向递送，从而显著增强体内免疫激活和抗肿瘤功效。
　　综上，该研究巧妙设计了“与”逻辑控制的肿瘤靶向纳米药物递送系统，实现了对肿瘤微环境的灵敏响应和精准调控。该体系由独特而单一的两亲性分子构成，使其成为一个相对均匀的系统，可以作为精确可编程药物分子的一个概念原型，为新型抗肿瘤药物的设计开发和临床转化提供有益的思路。
　　北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心的刘志博教授为该文通讯作者，陈梦琪博士和王春洪博士为该文的共同第一作者，王轩宇同学、涂智宇同学和丁泽轩博士为该工作做出了重要贡献，北京大学分析测试中心对该工作提供了支持。该工作得到了国家自然科学基金委、科技部、北京市自然科学基金委、昌平实验室、化学与分子工程学院以及北大‒清华生命科学联合中心的资助。
　　原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202307818