张绪穆：一类新型手性氧杂螺环骨架O-SPINOL的设计和简易合成

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近日，我校化学系讲座教授张绪穆课题组再次在国际顶尖化学期刊《美国化学会志》 （J. Am. Chem. Soc., IF = 13.858）上发表论文，报道了一类新型手性氧杂螺环骨架O-SPINOL的设计和简易合成。其衍生的新配体O-SpiroPAP可以用于Bringmann内酯高效、高对映选择性氢化。这一工作由张绪穆教授课题组博士后陈根强（第一作者）、研究助理林碧津、硕士生黄佳明、本科生赵凌宇、陈奇姝、贾世鹏共同完成。前沿与交叉科学研究院研究副教授殷勤和化学系张绪穆教授为共同通讯作者 (Doi: 10.1021/jacs.8b03642)。

       配体在过渡金属催化的不对称合成中，占有举足轻重的地位，新型手性配体的设计与合成一直是有机合成中最具挑战性的研究热点之一。由于手性螺环骨架配体结构上的刚性和稳定性，其在不对称合成中被广泛应用。自周其林院士及其团队对基于1,1'-螺二茚-7,7'-二醇（SPINOL）骨架的手性螺环配体的开创性研究以来，这一领域取得了重大进展。但是由于缺乏有效的构建螺环骨架的方法，对SPINOL骨架的结构改造具有一定难度。 由于C-O键，尤其是C(sp2)-O键键长比碳碳键要短，其课题组设想用更具负电性的O原子取代碳原子可能对SPINOL的结构特别是二面角产生很大的影响。
       合成SPINOL的关键步骤在于酸催化的分子内双Friedel-Crafts反应，而这种方法不适用于O-SPINOL的合成。由于引入螺环季碳中心是合成的关键，作者认为可以在早期阶段引入季碳中心，随后进行C-O 偶联构建氧杂螺环骨架结构。以商业可得的1,3-二氟苯为起始原料，经两步简单反应得到二芳基取代的乙醛3，然后与多聚甲醛通过改良的Aldol/Cannizzaro串联反应合成关键化合物二醇4。随后，4经分子内和分子间双SNAr反应定量生产螺环化合物6，其在Pd/C下氢化得到外消旋体二酚7。最后，利用L-脯氨酸将O-SPINOL的两种对映体进行拆分，并且作者也得到了（S）-SPINOL的晶体，通过X衍射分析进一步确认了其结构和绝对构型。通过结构上的比较作者发现O-SPINOL和SPINOL在结构上有很大的差别，两个酚羟基氧原子之间的间距达到了4.822 Å，远远大于SPINOL (3.394 Å)

       轴手性联芳基化合物在天然化合物中普遍存在，并且在催化剂设计中广泛应用，因此，这类化合物受到化学家们越来越多的关注。Bringmann最早开发的对构型不稳定的“桥联二芳基内酯”动态动力学拆分的方法是合成这类化合物的有效策略之一。由于两个阻旋异构体处于快速平衡中，Bringmann内酯可在手性催化剂存在下立体选择性还原得到高对映选择性的手性联芳基二醇产物。然而，该反应通常需要化学计量的手性CBS试剂才能实现完全转化，催化反应仅有一例报道。随后，Yamada等人在手性钴催化剂以及过量的添加剂催化下，利用NaBH4实现了催化不对称还原。但利用H2作还原剂，在过渡金属催化下进行Bringmann内酯的不对称氢化仍然充满未知与挑战。

       为了实现上述转化，作者筛选了f-amphox、f-amphol、f-ampha以及Noyori类型的催化剂和配体，发现均不能催化该反应。幸运的是，使用该课题组自己发展的O-SpiroPAP L4为配体， [Ir(COD)Cl]2为金属前体，可以以98%的收率和98%的ee值得到目标产物。在最优条件下，作者考察了底物的适用范围，发现对各种取代类型的底物，均能以优秀的收率和对映选择性得到目标产物。

       此外，作者对该反应的手性诱导的机理进行了详细的研究，发现在该反应中存在两个动态动力学拆分过程，两个动态动力学拆分对产物对映选择性的贡献，因底物结构的差异而有所不同。
       该研究得到了南方科技大学启动经费、南方科技大学校长卓越博士后基金以及深圳市科创委、国家自然科学基金的大力支持。


       论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b03642