史向阳：树状大分子稳定纳米金花包埋超小四氧化三铁纳米平台用于多模态成像

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多功能诊疗一体化纳米平台的开发对于精准医学的发展起到至关重要的作用。近年来，许多诊疗纳米平台被合成用于不同疾病的成像导引的高效治疗。在大多数情况下，由磁性氧化铁纳米粒（尺寸大于5 nm）载入的复合体系被开发用于T2加权磁共振（MR）成像指导的治疗。然而，获得的阴性T2加权MR图像很难将病变组织、肿瘤和许多低信号区域（如金属沉积、钙化和出血等）辨识出来，在某些情况下基于T2加权MR成像的诊断往往存在一些误断。因此，开发出具有T1加权MR成像导引的纳米诊疗平台对实现疾病精准诊断和高效治疗至关重要。

近年来，尺寸小于5 nm的超小四氧化三铁纳米颗粒（USIO NPs）被认为是T1加权MR成像中最有前景的阳性造影剂之一。此外，许多不同形态的金纳米颗粒（Au NPs）因较高的原子序数和特殊的结构而具有较高的X射线衰减系数以及较高的光热转换效率。目前，没有任何文献报道过有关联合近红外吸收特性的Au NPs和USIO NPs用于肿瘤多模态成像导引的联合治疗。

图1 Fe3O4/Au DSNFs多功能诊疗纳米平台合成及性能示意图。

史向阳教授团队通过巧妙的种子设计将USIO NPs与纳米金花（Au NFs）有机地整合为一体，并同时实现肿瘤的MR/CT（计算机断层扫描）/PA（光声成像）多模态成像导引的PTT（光热治疗）/RT（放疗）联合治疗。首先利用自还原法合成第5代（G5）聚酰胺胺树状大分子稳定的金纳米颗粒Au DSNPs，之后键合USIO NPs形成复合种子Fe3O4/Au DSNPs，通过种子生长法制备多功能包埋了超小铁的纳米平台Fe3O4/Au DSNFs。纳米金花的形成使稳定在纳米金颗粒表面的树状大分子被挤出到其表面，进而通过乙酰化反应消除金花表面树状大分子的氨基正电荷可能产生的毒性。获得的纳米平台的尺寸为99.8 ± 10.4 nm，具有良好的胶体稳定性、生物相容性和近红外吸收特性。该纳米平台的独特结构和组成赋予其优异的r1弛豫率（3.2 mM-1s-1）和光热转换效率（82.7%）。其弛豫率明显高于单纯的超小铁颗粒（0.61 mM-1s-1），这是由于树状大分子稳定的Au NPs能充分分散USIO NPs，并通过种子合成法制备的NFs不会导致USIO NPs的明显聚集；其光热转换效率也明显高于单纯的Au DSNFs（63.1%）和其他文献报道的同类型金纳米颗粒，这可能是由于超小铁的存在，使纳米金花结构比表面积增大，大大提高了纳米金的光吸收能力。

以裸鼠的4T1皮下移植瘤作为肿瘤模型，该团队研究了Fe3O4/Au DSNFs在体内的T1 MR/CT/PA多模态成像和PTT/RT联合治疗效果。在尾静脉注射该纳米平台1小时后，其在体内的肿瘤区域T1 MR/CT/PA的成像信号都达到峰值，达到最佳成像效果，随后由于该纳米平台的体内代谢而使其在肿瘤区域成像信号逐渐减弱。同时，肿瘤区域热成像结果表明，该纳米平台优异的光热性能可获得良好的肿瘤区域热成像效果。为探究该纳米平台在体内的PTT/RT联合治疗效果，将不同实验组（对照组、放疗组、材料组、材料+激光组、材料+射线组和材料+激光+射线组）进行比较。结果表明，材料+激光+射线组的裸鼠肿瘤在治疗后的第4天被消除并不再复发，且40天后的裸鼠存活率仍为100%。而其它组的裸鼠肿瘤不能被完全消除，且随时间延长体积变大，同时其它实验组的裸鼠分别在治疗30-38天后全部死亡。以上结果表明，PTT/RT联合治疗能实现最佳的高效治疗效果。

以上成果于2018年11月发表在国际期刊《Advanced Science》，第一作者为东华大学化学化工与生物工程学院硕士生陆诗怡和李鑫（现为德国亚琛工业大学博士生），通讯作者为东华大学史向阳教授、沈明武研究员以及同济大学附属第十人民医院癌症中心彭琛副研究员。

上述工作得到国家自然科学基金（81761148028和21773026）、中央高校科研基金以及上海市科委项目（17540712000和15520711400）的支持。

全文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201801612