毛宗万教授团队在铂类抗肿瘤新药开发领域取得新进展

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金属铂类药物是临床抗肿瘤联合治疗的一把利器，如何提高铂类药物的靶向性、降低其毒副作用、克服耐药性、增强抗癌效果一直是科学家们致力解决的问题。缺氧和酸性微环境是实体瘤的典型特征，在促进肿瘤侵袭、转移和血管生成方面发挥着重要作用。因此，调节肿瘤缺氧和酸性微环境为新型铂类药物的设计提供了一个诱人的切入点。

       近日，中山大学的毛宗万教授团队设计开发了碳酸酐酶IX（CAIX）抑制剂作为轴向配体的四价铂（IV）前药CAIXplatin，显示了优越的抗肿瘤活性和临床应用前景：（1）CAIXplatin通过对缺氧肿瘤细胞膜上的过度表达的CAIX的结合显著促进肿瘤特异性靶向，对正常细胞株的毒性极低 （72h IC50>100 μM），且在缺氧条件下其肿瘤选择性指数比顺铂和奥沙利铂高70~90倍；（2） CAIXplatin具有很强的CAIX抑制活性，能够提高癌细胞内氧气水平、减弱胞外酸化程度，有效克服了肿瘤的缺氧和酸性微环境。蛋白组学分析发现，CAIXplatin同时显著影响与肿瘤细胞能量供应和生物合成相关的代谢通路，导致乳酸的产生减少、能量供应（ATP）不足、生物大分子的合成原料严重短缺，从而有助于提高铂类药物对缺氧肿瘤的疗效；（3）经过CAIXplatin处理可有效抑制缺氧肿瘤细胞的迁移和斑马鱼的血管生成、显著降低肿瘤的血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成标志物（CD31）的表达量，证明其具有良好的抗肿瘤转移和抗血管生成活性；（4）在活体水平，CAIXplatin在肿瘤部位的累积量比顺铂和奥沙利铂高4～7倍，其对MDA-MB-231肿瘤的抑制效果也远远大于顺铂和奥沙利铂，同时有效减轻了铂类药物的骨髓造血系统毒性、肝毒性、肾毒性、耳毒性等，从而具有极大的临床应用前景。

       该工作表明CAIX靶向介导的肿瘤微环境和代谢调控可有效提高铂类药物的肿瘤选择性和治疗效果，这为缺氧性和侵袭性肿瘤（如三阴性乳腺癌）的治疗提供了一种可行性的药物开发策略。
       研究成果连续发表在化学顶级期刊《Angew. Chem. Int. Ed.》，题目为 “CAIXplatins: Highly Potent Platinum(IV) Prodrugs Selective Against Carbonic Anhydrase IX for the Treatment of Hypoxic Tumors”, Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 18556–18562.
       曹乾博士为论文的第一作者，硕士研究生周丹捷和博士研究生潘正银为论文的共同一作，毛宗万教授为通讯作者。
       上述研究工作得到了国家973项目，国家自然科学基金重点项目，广东省自然科学基金面上项目的资助。
       论文链接： https://doi.org/10.1002/anie.202005362


       文章来源：中山大学
       毛宗万，中山大学化学学院教授，担任中国化学会理事、化学生物学专业委员会副主任、广东省化学会理事长、英国皇家化学会会士、J. Inorg. Bichem.、《药物进展》等杂志编委。曾获国家杰出青年科学基金、国家自然科学二等奖（排名第一）、广东省自然科学一等奖（排名第一）。已在Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Biomaterials等杂志上发表论文170余篇，出版专著教材4部。