毛宗万、谭彩萍副教授课题组在金属配合物用作表观遗传调控剂方面取得重要进展

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表观遗传修饰主要包括翻译后组蛋白修饰、DNA修饰和RNA修饰，它们可以通过调节转录和染色质结构来影响基因表达。最新研究表明组蛋白和RNA去甲基酶有希望成为有效的抗肿瘤靶标。表观遗传调节涉及到多种组蛋白、DNA和RNA修饰相关蛋白的协同作用，同时调控这些修饰有可能发挥协同抗癌作用。然而，许多表观遗传调节蛋白尚无有效的抑制剂/激活剂，因此，发挥这些修饰的协同作用面临巨大挑战。最近研究发现，干扰线粒体代谢和铁稳态是非常有前景的抗癌策略。线粒体代谢中的中间产物是组蛋白/DNA/RNA去甲基化酶的辅因子或天然的抑制剂；而铁则是这些生物大分子Fe(II)/2-氧代戊二酸依赖性去甲基酶的活性中心。
       近日，中山大学的毛宗万教授和谭彩萍副教授团队设计了偶联临床铁螯合剂的线粒体靶向铼(I)配合物，以期达到同时破坏线粒体代谢和细胞内铁稳态的目的（图1A）。其中，DFX-Re3可以将细胞中的铁重新定位到线粒体，并干扰线粒体代谢，包括与表观遗传修饰密切相关的关键代谢物（图1B），并对三阴性乳腺癌表现出高选择性杀伤效果。此外，铁的重新定位导致Fe(II)/2-氧代戊二酸依赖性去甲基酶的下调。结果显示，DFX-Re3可以同时提高DNA、RNA和组蛋白的甲基化水平，最终改变RNA聚合酶II的活性以及基因表达图谱。机制研究表明DFX-Re3可以诱导细胞免疫原性凋亡，并在体内表现出显著的抗肿瘤活性。该研究提供了一种通过干预线粒体代谢和铁稳态来调节癌症表观基因组的抗癌新策略。

       作用机制研究发现，该设计具有以下几个显著优势：
      (1) DFX-Re3影响线粒体代谢中与表观遗传修饰相关的代谢物；
      (2) DFX-Re3将细胞铁富集于线粒体并诱导线粒体产生大量活性氧；
      (3) DFX-Re3同时提高组蛋白、DNA和RNA的甲基化水平；
      (4) DFX-Re3改变转录组，尤其是RNA聚合酶II的活性；
      (5) DFX-Re3诱导细胞免疫原性凋亡并在体内表现出很高的抗癌活性。
       研究成果发表在化学顶级期刊《Angew. Chem. Int. Ed.》，并被评为VIP论文。题目为 “Recoding Cancer Epigenome by Intervening Metabolism and Iron Homeostasis with Mitochondria-Targeted Re(I) Complexes”, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 18755-18762.
       中山大学化学学院2017级博士研究生潘正银为论文的第一作者，谭彩萍副教授、毛宗万教授为共同通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21778078， 91953117，21837006），教育部创新团队（No.IRT-17R111），广东省自然科学基金(2015A030306023)和中央高校基础研究经费等项目的资助。
       论文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202008624


       文章来源：中山大学
       毛宗万，中山大学化学学院教授，担任中国化学会理事、化学生物学专业委员会副主任、广东省化学会理事长、英国皇家化学会会士、J. Inorg. Bichem.、《药物进展》等杂志编委。曾获国家杰出青年科学基金、国家自然科学二等奖（排名第一）、广东省自然科学一等奖（排名第一）。已在Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Biomaterials等杂志上发表论文170余篇，出版专著教材4部。
       谭彩萍，女，1981年3月生，湖南省常德市人，博士，中山大学化学与化学工程学院副教授。从事的学科领域为生物无机化学。研究兴趣包括靶向性金属抗肿瘤药物的设计、抗肿瘤活性及机制研究。近两年，以与肿瘤发生、发展的关键的蛋白分子为靶点，设计了系列的金属配合物作为新颖的抑制剂，并研究了它们的抗肿瘤作用机制。主要研究的靶点包括组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases, HDACs）和细胞周期素依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）等。