史向阳教授课题组在肿瘤长效化疗和抗转移治疗领域取得新进展

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近期，我校化学化工与生物工程学院史向阳教授课题组在肿瘤长效化疗和抗转移治疗领域取得重要进展，相关成果以《多功能PLGA纤维环用于磁共振成像引导的肿瘤化疗并通过减少循环肿瘤细胞脱落抑制肿瘤转移》（Multifunctional PLGA microfibrous rings enable MR imaging-guided tumor chemotherapy and metastasis inhibition through prevention of circulating tumor cell shedding）为题，发表于《今日纳米》（Nano Today）上。东华大学为论文第一完成单位，化学化工与生物工程学院博士生肖云超和范钰为论文共同第一作者。

        近年来，癌症已成为人类生命健康的一个重大威胁，超过90％的癌症病人死亡是由肿瘤转移和复发引起的。由于肿瘤的转移和侵袭特性，肿瘤细胞可以从原位肿瘤脱落进入血液循环系统，成为循环肿瘤细胞（CTCs），进一步形成远端肿瘤病灶甚至通过血流扩散至全身。抑制肿瘤的转移和侵袭是改善肿瘤治疗的关键。一旦形成CTCs，就很难有效地清除。从根本上减少肿瘤细胞的脱落对于有效预防肿瘤转移至关重要，亟需开发一种新型的肿瘤治疗平台，在治疗原位肿瘤的同时有效抑制肿瘤细胞的脱落。

       静电纺纳米纤维具有比表面积大、易于制备和功能化修饰等优点，可以在纳米纤维表面修饰靶向配体，用于特异性捕获癌细胞。DNA适配体，作为一种单链寡核苷酸序列，可以特异性结合细胞膜上的受体，其亲和力与抗体相当甚至更高。由于DNA适配体本身带负电荷，很少涉及与细胞的非特异性相互作用，因此具有很高的靶向特异性。此外，DNA适配体具有良好的生物相容性、稳定性、易于制备和体外修饰等优点，可以作为一种理想的靶向配体用于癌细胞的特异性捕获。基于此，我们推测DNA适配体功能化的纳米纤维有望成为抑制CTCs脱落的一个有力工具。
       史向阳教授课题组前期通过静电纺丝和均质破碎技术制备了内部负载磁性四氧化三铁的单分散纳米短纤维，并在纤维表面修饰DNA适配体作为靶向分子，用于肿瘤细胞的高效捕获。与传统磁性微珠材料相比，纳米纤维的柔韧性和形变能力使得纳米纤维能够更好地缠绕、结合癌细胞，从而获得较高捕获效率。
       在上述研究的基础上，史向阳教授团队联合中国科学院院士、东华大学材料科学与工程学院朱美芳教授及上海市第一人民医院刘勇教授提出了一种基于多功能载药PLGA纤维环的新策略，通过从源头上减少肿瘤细胞脱落，在治疗原位肿瘤的同时抑制肿瘤转移。在本研究中，课题组首先制备了静电纺PLGA纳米纤维膜，随后将制备的纤维膜剪成碎片，并在含有不同浓度NaCl的聚乙烯醇（PVA）水溶液中均质处理以制备纳米纤维片段，尝试在高离子强度下利用聚合物纤维在水溶液中的形变性制备弯曲的短纤维。结果显示，盐浓度会显著影响PLGA短纤维的形态（图1），在NaCl存在下，PLGA短纤维显示出增强的柔韧性和形变性，当盐浓度增加到2M时，得到PLGA纤维环。

图1. （a）静电纺PLGA纤维环的制备过程以及；（b）在不同浓度（0 M、1 M、2 M、3 M和4 M）NaCl溶液中PLGA纤维膜经均质处理后得到的纤维片段的SEM图像。

        在优化的盐浓度和均质时间条件下，课题组通过静电纺丝和均质工艺制备负载抗癌药物阿霉素（DOX）的载药PLGA纤维环（DOX@PLGA）。以超支化聚乙烯亚胺（PEI）作为中间连接体将Gd(III)螯合到DOX@PLGA纤维环的表面用以磁共振（MR）成像，然后连接DNA适配体作为靶向分子（图2）。制备的多功能PLGA纤维环具有良好的生物相容性，且载药纤维环具有稳定的长期缓释特性，可用于肿瘤的长效化疗；功能化纤维环的环状结构和DNA适配体介导的靶向结合作用，使纤维环能够强力锚定肿瘤部位，防止原发肿瘤细胞的脱落，并延长其在肿瘤部位的滞留时间。MR成像结果显示，即使在原位注射后一周内，肿瘤部位仍显示较强的MR信噪比。动物实验结果表明，制备的功能化载药PLGA纤维环能够长效治疗肿瘤，并通过减少CTCs的形成有效抑制肿瘤的转移。

图2. 载药PLGA纤维环的制备、表面修饰及其在肿瘤诊疗和抗转移应用示意图。

        该研究构建的多功能载药纤维环可以有效治疗原发瘤的同时抑制肿瘤转移，在癌症诊疗应用方面具有较大潜力。相关工作得到了国家自然科学基金委、上海市科委项目课题的资助。
       文章链接：https://www.sciencedirect.com/sc ... i/S1748013221000487


        文章来源：东华大学
      史向阳，1970年8月生，化学化工与生物工程学院，生物科学与技术研究所教授，博士生导师，校特聘教授，上海高校特聘教授（东方学者）。2008年回国前，在美国密歇根大学历任博士后研究员、第二级副研究员、研究员和研究助理教授。美国化学会、中国化学会、中国生物材料委员会会员，上海市生物物理学会理事，美国密歇根大学医学和生物科学纳米技术研究所客座研究员，首届葡萄牙马德拉大学“邀请纳米技术主任（Invited Chair in Nanotechnology）。是Current Nanoscience、American Journal of Nanotechnology、Advances in Nano Research, An International Journal、Journal of Modern Textile Science and Engineering等期刊编委，也是Nat. Nanotechnol.、Nat. Commun.和 J. Am. Chem. Soc.等84个国际杂志审稿人。